支气管哮喘的抗胆碱能治疗

支气管哮喘的抗胆碱能药物治疗中日友好医院 林江涛,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,内容提要,哮喘定义噻托溴铵治疗哮喘的机制及临床研究噻托溴铵在哮喘指南中的地位,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,哮喘定义,哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征。呼吸道症状病史如喘息，气短，胸闷和咳嗽，可随时间变化并有强度差异，同时具有可变性呼气气流受限。,气道高反应性(AHR)是哮喘的重要特征之一,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,哮喘发病机制,气道高反应性的机制气道炎症气道慢性炎症导致的气道损伤可使气道胆碱能性的敏感性增强，从而产生气道高反应性胆碱能活性增强胆碱能活性增强是气道平滑肌收缩增强的主要驱动因素，表现为气道高反应性气道神经受体的影响胆碱能受体活性增强，会引起杯状细胞异常增生和粘液腺体肥大，导致气道重塑，气道高反应性持续恶化。,胆碱能活性增强与气道高反应性密切相关,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,内容提要,哮喘定义噻托溴铵治疗哮喘的机制及临床研究噻托溴铵在哮喘指南中的地位,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘机制降低迷走神经张力,大鼠离体迷走神经对辣椒素的反应被噻托溴铵抑制,J Allergy Clin Immunol. Mar 2014; 133(3): 679687.e9.,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘机制降低迷走神经张力,J Allergy Clin Immunol. Mar 2014; 133(3): 679687.e9.,噻托溴铵抑制豚鼠原代神经节细胞对辣椒素的反应，钙信号及电压信号均降低,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘机制抑制胆碱能活性,人体肺精密切片显微录像+图像分析 细支气管800 mg )加LABA的情况下，仍然(ACQ 1.5；舒张后 FEV1, 80%正常预计值，并且FEV1 /FVC 70% ) 。加用噻托溴铵5或10g并与安慰剂作对照。,Kerstjens HA . et al. J Allergy Clin Immunol.2011 Aug;128(2):308-14,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,Kerstjens HA . et al. J Allergy Clin Immunol.2011 Aug;128(2):308-14,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,加用噻托溴铵治疗9周，持续改善重症哮喘患者FEV1,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,Kerstjens HA . et al. J Allergy Clin Immunol.2011 Aug;128(2):308-14,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,加用噻托溴铵可明显改善PEF,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,加用噻托溴铵可明显改善FEV1,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,加用噻托溴铵可明显改善FVC,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘临床研究中度哮喘,Kai-Michael Beeh et al. Respir Res.2014 Jun 3;15:61.,随机双盲安慰剂对照，四组交叉临床试验。入选60% FEV1 90% 正常预计值，并且ACQ评分 1.5的哮喘患者,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘临床研究中度哮喘,Kai-Michael Beeh et al. Respir Res.2014 Jun 3;15:61.,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘临床研究中度哮喘,Kai-Michael Beeh et al. Respir Res.2014 Jun 3;15:61.,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵治疗哮喘临床研究其它吸入药物,Stephen P. Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715-26.,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,联用ICS+噻托溴铵改善昼夜PEF优于加倍ICS吸入，与联用ICS+沙美特罗相当,噻托溴铵治疗哮喘临床研究其它吸入药物,Stephen P. Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715-26.,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,联用ICS+噻托溴铵改善FEV1及哮喘症状（哮喘控制天数）优于加倍ICS吸入，与联用ICS+沙美特罗相当,Stephen P. Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715-26.,噻托溴铵治疗哮喘临床研究其它吸入药物,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,TALC试验的另一个结果：对短效支气管扩张剂的反应良好可能是预测噻托溴铵是否有效的预测因素,Winston-Salem et al. J Allergy Clin Immunol.2013 Nov;132(5):1068-1074.,噻托溴铵治疗哮喘临床研究适用于特殊人群？,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,已有充分的循证医学证据表明：在ICS或ICS+LABA的基础上加用噻托溴铵，对于重症哮喘是有益的。目前仍无充分的证据表明，哪类哮喘患者更能从加用噻托溴铵中获益，但是支气管舒张阳性的患者可能更能获益。中度的哮喘患者亦可加用噻托溴铵，但须要进一步的证据支持。,噻托溴铵治疗哮喘临床研究小结,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,内容提要,哮喘定义噻托溴铵治疗哮喘的机制及临床研究噻托溴铵在哮喘指南中的地位,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,噻托溴铵与GINA 2015,GINA 2015哮喘治疗药物分为三类：控制药物；缓解药物；重症哮喘的附加治疗药物。噻托溴铵归入附加治疗药物。与哮喘表型无关的附加治疗：对于尽管使用中等剂量的ICS+LABA，仍然未控制症状，并有持续气流受限的哮喘患者，加用LAMA噻托溴铵，可改善肺功能，减少缓解药物的使用。,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,2015年GINA 推荐,中 国 哮 喘 联 盟China Asthma Alliance,,GINA 2016 第5步的变化, Global Initiative for Asthma,GINA 2016, Box 3-5, Step 5,*不适用于12 岁的儿童. *对于6-11岁的儿童，首选的第3步治疗方案为中剂量ICS # 低剂量 ICS/福莫特罗 是缓解药物方案，给予患者低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗以维持缓解。 对于有发作史的患者，雾化吸入噻托溴铵作为一种追加治疗（不适用于12岁的儿童）。,其他控制性药物,缓解性药物,第1步,第2步,第3步,第4步,第5步,低剂量ICS,考虑低剂量 ICS,白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*,中/高 剂量 ICS低剂量ICS+LTRA(或+ 茶碱*),按需给予短效2-受体激动剂（SABA),低剂量ICS/LABA*,中/高 ICS/LABA,参考追加治疗方案 例如：噻托溴铵*奥马珠单抗美泊利单抗*,首选的控制性药物,加噻托溴铵*高剂量 ICS + LTRA (或 + 茶碱*),加低剂量 OCS,按需给予SABA 或低剂量 ICS/福莫特罗 #,噻托溴铵与ATS-ERS重症哮喘指南,噻托溴铵改善使用中-大剂量的ICS仍不能控制症的中-重度哮喘患者的肺功能及症状。对于使用大剂量的ICS+LABA的患者，加用噻托溴铵可改善FEV1，减少SABA的按需使用，减少严重急性发作的风险。,中 国 哮 喘 联 盟C