抗病毒药2011

抗 病 毒 药,病毒感染：人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。,免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。,病毒的物质构成,病毒体（virion）：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性，非细胞型微生物，无完整细胞结构。,核心：单链或双链核酸(RNA或DNA) ，携带病毒的全部遗传信息病毒蛋白质：结构蛋白蛋白外壳（衣壳，capsid）脂蛋白包膜（envelope）：,结构蛋白：参与病毒体结构构成，一般具有良好的抗原性衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。,病毒的分类,病毒体微小，体积20300 nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。1995年国际病毒分类委员会把病毒分：DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒。,病毒的复制,病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。,生活周期：吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感细胞。脱壳（uncoating）合成核酸多聚酶合成核酸（nucleic acid synthesis）合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing）各部分组装（packaging and assembly）成病毒颗粒从宿主细胞释放出更多的病毒体。,抗病毒药的作用环节,Virus 吸附脱壳，释放遗传物质 早期蛋白合成 核苷酸合成 后期蛋白合成 组装及释放,广谱抗病毒药抗DNA病毒药抗RNA病毒药,嘌呤或嘧啶核苷类似物及生物制剂 利巴韦林 干扰素,抗疱疹病毒药：阿昔洛韦 抗乙肝病毒药：拉米夫定,抗HIV病毒药：齐多夫定 抗流感病毒药：金刚烷胺,为嘌呤核苷类似物，口服、口含均吸收良好。1.5h后血药浓度达峰值， t1/2为20h，主要经肾排泄。利巴韦林进入被病毒感染的细胞后，迅速磷酸化，磷酸化产物竞争性抑制病毒核酸合成，具广谱抗病毒活性，对RNA和DNA病毒均有抑制作用。主要用于防治甲、乙型流感，、型副流感、单纯疱疹病毒性口腔炎及小儿腺病毒性肺炎等。局部用药(口含、滴剂)疗效显著，毒性低，偶见结膜炎和低血压。,利巴韦林 (ribavirin，virozole，病毒唑),干扰素 interferon,为一类具有多种生物活性的糖蛋白，无抗原性。由病毒诱导产生,目前临床大量应用基因重组技术生产的-干扰素，具有多种亚型(1a,1b,2a,2b,2c等)。本品口服无效，须注射给药。,作用机制干扰素为广谱抗病毒药，主要抑制病毒蛋白合成、转录、装配和释放。干扰素还具有免疫调节作用，小剂量对细胞免疫及体液免疫都有增强作用，大剂量则产生抑制作用(见影响免疫功能药)。干扰素还具有抗肿瘤作用,临床应用治疗各型慢性病毒性肝炎(乙、丙、丁型)。治疗期间病毒复制指标暂时下降或消失，停药后又出现。亦可用于HIV感染病人卡波济肉瘤，尖锐湿疣(生殖器疣)尚可用于恶性肿瘤和多发性硬化病的治疗,不良反应流感样综合征如发热、寒颤、头痛、乏力、白细胞减少骨髓暂时性抑制血压低,阿昔洛韦(无环鸟苷) (Aciclovir，ACV),【作用机制】 为一种人工合成的嘌呤核苷类似物， 作为伪代谢底物干扰DNA代谢 ACV 三磷酸无环鸟苷 掺入病毒DNA中 抑制DNA聚合酶 终止DNA的合成,胸苷激酶,阿昔洛韦 acyclovir,药动学口服吸收仅20%，生物利用度较低，静滴后血药浓度可显著增高。血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液和眼球房水中的浓度可达血浆浓度的1/2。部分经肝代谢，主要以原形自肾排出。正常肾功能者的t1/2 为2.5h。,药理作用主要对抗疱疹病毒，特别是对单纯疱疹病毒(HSV)型及型作用最强对水痘-带状疱疹病毒（VZV）的作用则较差(弱810倍)。对爱泼斯坦-巴尔病毒（EB）亦有抑制作用。对巨细胞病毒(CMW)仅高浓度才能抑制。,作用机制及耐药性阿昔洛韦在感染细胞中经病毒的胸苷激酶(TK酶)及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶还可掺入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA的合成。现已发现耐药的病毒株，耐药性的形成与病毒胸苷激酶或病毒的DNA多聚酶的基因突变有关。,临床应用是治疗HSV感染的首选药物，对HSV脑炎患者应静脉给药，可降低死亡率50%，疗效优于阿糖腺苷。对免疫缺陷者或正在接受放疗、化疗的患者，可预防HSV、VZV感染的发生。与其他药物合用可治疗乙型肝炎。滴眼液和软膏制剂供局部应用。,不良反应口服阿昔洛韦几乎无毒，偶有头晕、呕吐、头痛静注耐受较好，只1%病人会发生脑病高剂量静注可引发神经系统障碍。,拉米夫定 lamivudine,为一胞嘧啶核苷类似物，为核苷类逆转录酶抑制剂。最早用抗HIV-1药物具抗乙肝病毒(HBV)活性，抑制HAV的DNA复制，无论在体外或在慢性感染者均可使用，有效率20-30%药物在体吸收好（80%），分布广泛，70%经尿排出，T1/2为9h最常见的不良反应为头痛、疲劳和腹泻，少见嗜睡、恶心、上腹部不适、神经症、贫血等,HIV病毒,抗HIV药,HIV逆转录酶抑制剂逆转录酶是其RNADNA过程中的主要酶分为核苷类（齐多夫定）：该类药可作为逆转录酶底物竞争抑制剂阻止病毒复制非核苷类逆转录酶抑制剂（奈韦拉平）：与逆转录酶活性中心附近的氨基酸残基结合使酶失活。HIV蛋白酶抑制剂抑制蛋白酶对Gag和Gag-Pol蛋白的水解过程干扰装配，使释出不成熟及不具传染性的病毒（利托那韦等）HIV进入抑制剂阻止与受体的结合与膜的融合（恩夫韦特）,齐多夫定 zidovudine, ZDV，又名叠氮胸苷(azidothymidine, AZT),为核苷类抗病毒药，为美国食品与药物管理局(FDA)批准用于HIV感染的第一个药物。 AZT三磷酸以假底物形式竞争性抑制HIV逆转录酶，并掺入到正在合成过程中的单链DNA中，终止病毒DNA链的延伸。,用AZT与拉米夫定及蛋白酶抑制剂三种药物混合疗法，则可大大提高疗效、延缓耐药性产生，并减轻毒副反应。在活细胞中作用强，口服吸收率65%，体内分布广，主要用于AIDS的治疗，不良反应较多，如骨髓抑制。,其他同类药：拉米夫定lamivudine，斯塔夫定stavudine，扎西他宾zalcitabine,HIV蛋白酶抑制药,选择性抑制HIV蛋白酶，抑制病毒复制能力强干扰病毒复制晚期病毒易产生耐药性不良反应较多，引起身体脂肪重新分布均为P450代谢,AIDS的治疗有关问题,1.及时治疗 一般认为血浆HIV RNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗。,2. 联合用药 临床研究表明，大多抗HIV药物单用时效果不佳，病毒易产生耐药性。目前很多抗HIV药物的临床研究是在多个抗HIV药物合用的情况下进行的。 1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法（cocktail therapy）”和“高效抗逆转录靶点疗法（HARRT）”。,3. 监控血液病毒RNA水平，确保疗效 抗HIV药可抑制HIV复制增殖，延缓艾滋病进展，提高患者生活质量，延长生存期，但最终挽救不了患者生命。抗逆转录病毒疗法的临床疗效是以血浆HIV RNA受抑制的程度和持续时间来衡量的。开始治疗后24周测量血浆HIV RNA水平，然后每34个月测量一次，以监测确保血浆HIV RNA有理想的下降。,4. 坚持持续治疗：