弥漫大B细胞淋巴瘤治疗

通往治愈之路Road To Cure,MabThera in DLBCL,仅供内部使用,二零一四年12月,2015.8-MabThera-INT-2013.8,目录,治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效,仅供内部使用,仅供内部使用,目录,治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效,仅供内部使用,DLBCL为最常见的NHL,淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（占大部分） 通常被分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两类1；惰性淋巴瘤治疗有效，疾病能长期得到控制，具有较长的生存期，但不能被治愈；侵袭性淋巴瘤通常需要更强的治疗方案，然而有可能被治愈1 。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%2,Merck Manual home edition, Non-Hodgkin Lymphomas.Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82,仅供内部使用,DLBCL为可治愈的肿瘤,世界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤分为两大类：一类即“早诊断早治疗”且疗效佳例如：早期的乳腺癌、宫颈癌、口腔癌等；另一类起病即为弥散性病变，但对症治疗十分有效并可治愈，例如：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）霍奇金淋巴瘤、M3型白血病等。,WHO guide for Effective Programmes: Cancer Control-Knowledge into Action,仅供内部使用,罕见治愈,40年来DLBCL的通往治愈之路,1,Levitt M, et al. Cancer, 1972; 29(3):630-636; 2,DeVita VT Jr, et al. Lancet, 1975;1(7901):248-250; 3,Fisher et al, NEJM, 1993; 4,Feugier et al, JCO, 2005； 5,Shipp et al. N Engl J Med. 1993; WHO classification(4th ed),按分子分型决定治疗？维持？新药？,靶向治疗药物美罗华，esp. R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp. CHOP2,3,1972年，Levitt M首次报道联合化疗1,完美境界？,治愈率50%-70%,治愈率30%-40%,治愈有望,病理分类与诊断,预后评价,分期与评效5,20世纪60年代之前，罕见治愈；,仅供内部使用,前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典,1,Levitt M, et al. Cancer. 1972;29:630-636；2,DeVita VT. et al. Lancet. 1975;1:248-2503,Armitage JO.Blood 2007; 110: 29-36；4,Step M,et al. Mayo Clin 2005;80(8):1087-1097；5,Richard,et al. New En J 1993;1002-1006,上世纪70年代，Levitt和DeVita两人均在各自研究中1,2发现，那些达到完全缓解的患者能够获得长期的无病生存,在多次全美协作研究中，CHOP方案都证明能治愈约30%的晚期中-高度恶性NHL，成为标准治疗方案3,之后的几十年，各种新的第三代化疗方案开始出现，关于标准化疗方案的争论也层出不穷3,1993年SWOG和ECOG发表的大型期临床研究报告，比较了CHOP和另三种更新方案，而四组预后无差别。研究认为CHOP方案仍是治疗晚期中高度恶性淋巴瘤最佳的化疗方案3-5,从此，CHOP方案成为恶性NHL的标准治疗方案3,1,2,3,4,仅供内部使用,Regimenptsdeaths3-yr OS Pro-MACE-CytaBOM 2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD2339750%CHOP 2189350% P = 0.90,前美罗华时代： CHOP方案曾作为标准方案10余年,100%,80%,60%,40%,20%,0,0,2,4,6 years,OVERALL SURVIVAL,Fisher et al, NEJM, 1993,研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性佳。,仅供内部使用,The REAL WORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况-美罗华时代显著提高生存率。,Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 2005,加拿大 British Columbia省全部DLBCL患者: N=294,直至美罗华的问世，改变了治疗标准,美罗华上市后,美罗华上市前,仅供内部使用,目录,治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效,仅供内部使用,美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究背景,这是第一项针对老年DLBCL患者使用R-CHOP对比标准化疗方案CHOP的大型国际多中心随机对照的临床研究，由GELA发起1多数DLBCL相关研究的中位随访时间都不超过5年，但GELA随访达到了10年。2入组患者中位年龄69岁；随访10年分析时，患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁。1-2在淋巴瘤新发病的患者中，DLBCL占比将近40% 1,1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,仅供内部使用,CHOP: 环磷酰胺 750 mg/m多柔比星 50 mg/m长春新碱 1.4 mg/m泼尼松 40 mg/m/天x 5天 R: 美罗华375 mg/m2 每个周期的第1天 21天为1个周期,美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究设计,初治DLBCL年龄 60岁II、III、IV期PS评分0-2分,8 x R-CHOPN=202,8 x CHOPN=197,R,分层：中心和aaIPI,患者入组时间：1998年7月至2000年3月首次发表时间：2002年1月 新英格兰杂志五年随访发表：2005年6月 JCO,N=399,1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,主要终点参数：EFS；次要终点：OS、PFS、DFS、RR和安全性,1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,治疗前后均无放疗,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一线使用美罗华让总生存期延长4.9年,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,P0.0001,延长中位总生存时间长达4.9年,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果一线使用美罗华让无进展生存期延长3.6年,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,-延长中位无疾病进展时间长达3.6年,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 2年、5年及10年随访均提到：一线使用美罗华能显著改善完全缓解率,Coiffier B, NEJM 2002;346:235-242.,患者 (%),CR+CRu = 76 %(n = 202),CR+CRu = 63 %(n = 197),P=0.005,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果-对使用美罗华达到完全缓解者，无病生存期延长超过6.6年,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,-延长中位无疾病生存超过6.6年,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析大部分疾病进展发生于随访前3年,所有PD患者中： 87%发生于随访前3年；6%发生于4-5年，7%发生于5年后。提示疾病进展（或复发）多集中发生于随访前三年。,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析所有患者中发生疾病进展者，2年总生存率仅30%，预后不佳,Coiffier B, Blood 2010;116:2040-2045.,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华能减少事件发生，尤其是减少疾病进展,CHOP组197名患者中，80.2%（158名患者）发生了事件，显著高于R-CHOP组的64.9% (202名患者)，P值=0.0001；在所有事件中，治疗时发生疾病进展的比例，R-CHOP组9.4%远低于CHOP组22.3%，P=0.005。,P =0.005,P =0.0001,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,仅供内部使用,GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益,使用美罗华组发生疾病进展比率较低；且该组三年后才发生疾病进展的患者，其生存相对CHOP组有额外获益。,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,随访4-5年期间PD患者亚组,仅供内部使用,GELA LNH 98-5安全性总结：美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性,Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. JCO,volume 23,No 18 ;3.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,仅供内部使用,GELA LNH 98-5提示：一线使用美罗华，带来更长生存、更多治愈,延长中位总生存时间长达4.9年延长中位无疾病进展时间长达3.6年延长中位无疾病生存超过6.6年一线使用美罗华能减少疾病进展一线使用美罗华使疾病进展的患者得到一定生存获益美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性,Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.,“10年随访时，超过40%的患者仍存活且处于疾病初次完全缓解状态(治愈)，这说明针对DLBCL老年患者的治疗目标与年轻患者一样，都是治愈。”,仅供内部使用,目录,治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效,仅供内部使用,目录,治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效,仅供内部使用,抓住DLBCL患者治愈的最大机会：一线采取治愈性治疗,一线治疗达到完全缓解是治愈性治疗的第一步；完全缓解后的长期无复发，也就是长期无病生存DFS (一般临床认为五年)， 即被认为是临床治愈；最大程度的提高完全缓解率及降低一线治疗复发率，是提高治愈率的重要手段；斩草除根远胜被动割草，要取得治愈的疗 效，积极的一线治愈性治疗至关重要，而 二、三线的挽救性治疗则为时已晚、 耽误治愈。,专家临床观点,仅供内部使用,一线使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率,单纯CHOP方案的CR率大约在63-68%之间；一线美罗华联合以CHOP为主的化疗能将完全缓解率提高到75-86%左右。,1,Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4; 2.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 3. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379391; 4. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22; 5. Christian Recher, et al. Lancet 2011;378:1858-67,*数据来自GELA 98-5，40-50%,75%,仅供内部使用,发病后的最初两、三年是DLBCL治疗的关键期,来自2013年ASCO的口头发言提示复发患者中，七成发生于两年内。而98-5 10年随访亚组分析也有类似提示：绝大部分疾病进展发生于三年内，五年后少见,1,Carrie A. T，2013 ASCO.Oral Abstract Session。Abstract 8504; 2, Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045,爱荷华州立大学和梅奥诊所联合开展的一项前瞻性研究,治疗后观察组N=537,仅供内部使用,一线使用美罗华能降低疾病复发/进展,1.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22,GELA985,完全缓解后复发率 24.3% vs 36%,疾病进展率 39.6%vs62.9%,6年完全缓解后的无复发生存86.1% VS 80%,GELA985,MInT,仅供内部使用,1.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22,一线使用美罗华，延长无病生存直至治愈，延长总生存,仅供内部使用,B细胞淋巴瘤治愈性治疗的药物经济学：一线使用美罗华的效价比有巨大优势（平均6周期/患者）,初治DLBCL： CHOP方案：￥0.3万 * 6 = ￥ 1.8万 美罗华： ￥2.5万 * 6 = ￥ 15万 ￥17万元 完全缓解率提高12%；5年无病生存率提高20%；复发难治的患者： DICE方案：￥0.5万 * 6 = ￥ 3.0万 美罗华： ￥2.5万 * 6 = ￥ 15万 自体干细胞移植（细胞动员+移植）：20万元 ￥38万元 仅有约30-40%的患者治愈*,* 仅用DICE方案+美罗华治愈率约5%，两方案+自体干细胞移植治愈率为30-40%,专家临床观点,仅供内部使用,B细胞淋巴瘤患者的医学心理及伦理：更偏向一线治愈性治疗,复发难治的患者进行治愈性治疗相对而言的心理/伦理劣势： 再住院对医疗资源的占有 重复的检查、化验费 因耐受性差而需要更多的辅助支持用药 治疗后生存质量 （化疗后体能状态差，对疾病的恐惧增加）,专家临床观点,仅供内部使用,一线使用美罗华才能最大程度地达到治愈,最大程度的提高完全缓解率及降低一线治疗复发率，是提高治愈率的重要手段一线使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率一线使用美罗华能降低疾病复发/进展，延长无病生存期直至治愈一线使用美罗华的效价对比有巨大优势患者的医学心理及伦理更偏向一线治愈性治疗,仅供内部使用,目录,治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效,仅供内部使用,只有足疗程的治疗才能保证完全缓解的程度，达到最好疗效,症状临床检查的症状即冰山一角，完全缓解即此角完全消失,复发,缓解程度的深度差异，直接影响海面上冰山一角的再次显露与否；而治愈的目的，在于消除海面上冰山的同时，尽可能强地影响完全缓解的深度；这体现了治疗时足疗程的重要性。,专家临床观点,仅供内部使用,2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：IA类证据推荐使用 6-8 疗程美罗华,Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82,aaIPI分层,证