骨质疏松及其药物治疗

骨质疏松及其药物治疗,漯河医专第二附属医院,主要内容,一骨质疏松症流行病学二 骨质疏松症概述三骨质疏松症诊断及骨折风险评估四骨质疏松症的药物治疗五治疗骨质疏松症的新药研究进展,主要内容,一骨质疏松症流行病学二骨质疏松症概述三骨质疏松症诊断及骨折风险评估四骨质疏松症的药物治疗五治疗骨质疏松症的新药研究进展,流行病学,骨质疏松症是发达国家最重要的公共健康问题之一,也是发展中国家的一个愈来愈突出的问题,被称为无声无息的流行病欧美国家报道30%的妇女和12% 的男子在一生中会发生骨质疏松性骨折,所花费的费用在英国和美国分别为14英镑和180亿美元,美国骨质疏松症的费用,国立卫生研究院，国家心、肺和血液研究所：数据事实资料和哮喘统计数据，1999：14；国际骨质疏松症基金会：骨质疏松症及其对健康的影响事实数据，2003；美国心脏学会和美国中风学会：心脏中风事实数据，1996。,老龄化社会的标志之一:60岁以上人口占总人口的10%以上,总人口13.94 亿,60岁以上1.73亿,中国老龄人口占世界老人人口的四分之一,2011年人口普查:,人口老龄化愈高骨质疏松症发病率愈高,中国60岁以上人口2.74亿,2025年,目前美国的总人口,2003-2006年一次全国性大规模的流行病学调查显示，50岁以上以椎体和股骨颈骨密度值为基础的骨质疏松症总患病率女性为20.7%，男性为14.4%。60岁以上的人群中骨质疏松症的患病率明显增高，女性尤为突出。,估计未来几十年，中国人髋部骨折率还会明显增长。女性一生发生骨质疏松症性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌的总和。随年龄增长而上升：4.9% (50-59岁)36.6% (80岁以上),中国绝经后妇女骨折患病率,女性一生骨量的变化,绝经,骨峰值,Bone Mass,0 10 20 30 40 50 60 70 80,Age (years),骨骼的生长、发育和衰老规律,治疗高血脂预防心肌梗塞,防治骨质疏松症预防骨折,治疗高血压 预防中风,医学界已将这三种疾病放在同样重要位置,关 注,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年3月,原发性骨质疏松症诊治指南,规范诊治的重要依据诊疗指南,主要内容,一骨质疏松症流行病学二骨质疏松症概述三骨质疏松症诊断及骨折风险评估四骨质疏松症的药物治疗五治疗骨质疏松症的新药研究进展,（一）定义,骨质疏松症 (osteoporosis,OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)。骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。 2001年美国国立卫生研究院(NIH),正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的。,骨质疏松,严重骨质疏松,正常骨,什么是骨质疏松症？,骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。,皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。,什么是骨质疏松症？,构成骨的物质减少 骨量低下骨组织微结构破坏 骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折,（二）分类,骨质疏松症,原发性,继发性,绝经后骨质疏松(I型)-绝经后5-10年内,老年性骨质疏松(II型) -70岁,特发性骨质疏松-青少年,I型和II型骨质疏松症的主要特征,年龄（岁） 50-70 70,I型（绝经后） II型（老年型）,性别（男：女） 1:6-8 1：2,骨量丢失 主要是松质骨 松质骨或皮质骨,骨折常见部位 椎体和桡骨远端 椎体、桡骨远端和髋骨甲状旁腺素 正常或降低 轻度增高小肠钙吸收 降低 降低1，25双羟维生素D 继发性降低 原发性降低主要发病因素 绝经 老龄,老年人骨质疏松的根本原因是： 新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要的老年人单纯补钙作用不大,老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？,唉，没办法，他拆得比我盖得更快呀！,特发性骨质疏松,特发性骨质疏松发生于既往身体健康、青春发育前的儿童，发病年龄2-16岁，其诊断必须排除各种原因引起的继发性骨质疏松，患者的症状在青春期后可自行缓解。,继发性骨质疏松的原因,内分泌紊乱:库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退慢性疾病:胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、肾小管性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞增生症先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综合症营养障碍：蛋白质缺乏、维生素C缺乏、肝豆状核变性药物：糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒精、免疫抑制剂、芳香化酶抑制剂其他：制动、废用、失重,(三)骨质疏松症的特点,1.“无声无息”：患者往往等到骨折才知道。2.女性比男性多：由于绝经后，女性荷尔蒙分泌锐减，加速骨质的流失。,3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率亦相继上升。,资料由香港中文大学骨质疏松症研究组提供,（四）骨质疏松症的后果,骨质疏松性骨折脆性骨折。 骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一.好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等。在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生。骨折再发生率高生活质量降低影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限死亡率高老年人髋部骨折1年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨折者高1520住院和医疗保健费用高昂,髋部骨折发生一年后：,30%,40%,80%,不能独立行走,永久残疾,20%,死亡,不能完成至少一项日常活动,患者 (%),20%,对侧髋部骨折,骨松性髋部骨折的严重危害性,（五）病因与发病机理,激素:性激素不足、降钙素、甲状旁腺素、1，25双羟维生素D、皮质类固醇、甲状腺素、胰岛素、生长激素等。细胞因子遗传因素：雌激素受体基因、VitD受体基因、I型胶原基因、IL-1基因、IL-6基因、IGF基因等。其它：生活方式、饮食习惯、运动、疾病、年龄、体型、药物、峰值骨量等。,主要内容,一骨质疏松症流行病学二骨质疏松症概述三骨质疏松症诊断及骨折风险评估四骨质疏松症的药物治疗五治疗骨质疏松症的新药研究进展,（一）临床表现,骨质疏松症最典型的临床表现。疼痛脊柱变形发生脆性骨折 许多骨质疏松患者早期常无明显的症状，往往在骨折发生后经X线或骨密度检查时才发现有骨质疏松。,疼痛患者可有腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。,脊柱变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折会导致胸廓畸形，影响心肺功能。腰椎骨折可能会改变腹部解剖结构，引起便秘、腹痛、腹胀、食欲减低和过早饱胀感等。,骨折脆性骨折是指低能量或非暴力骨折，如日常活动而发生的骨折为脆性骨折。常见部位为胸、腰椎，髋部、桡尺骨远端和肱骨近端。其他部位也可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。,（二）骨质疏松症危险因素,1固有因素:人种(白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人)、老龄、女性绝经、母系家族史。2 非固有因素:低体重、性激素低下、吸烟、过度饮酒、饮过多咖啡、体力活动缺乏、饮食中营养失衡、蛋白质过多或不足、高钠饮食、钙和(或)维生素D缺乏(光照少或摄人少)、有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物。,（三）可能减少骨量的药物,铝锂抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英钠）细胞毒类药物长期使用肝素长效黄体酮（静脉用）,糖皮质激素及促肾上腺皮质激素甲状腺素过量促性腺激素释放的激素激动剂他莫昔芬（绝经前使用）免疫抑制剂全肠外营养,（四） 骨质疏松的风险评估,1、 国际骨质疏松症基金会（IOM）骨质疏松症1分钟测试题2、亚洲人骨质疏松自我筛查工具,1、 国际骨质疏松症基金会（IOM）骨质疏松症1分钟测试题只要其中有一题回答结果“是”，即为阳性。（1）您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？（2）您父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折？（3）您是否经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素类药物？（4）您的身高是否比年轻时降低了3cm以上？（5）您经常大量饮酒吗？（6）您每天吸烟超过20支吗？(7)您经常腹泻吗？（消化道疾病或肠炎引起）(8)女士回答：您是否在45岁以前就绝经了？(9)女士回答：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经？（除了怀孕期间）(10)男士回答：您是否有过阳痿或性欲缺乏这些症状？,2、亚洲人骨质疏松自我筛查工具（Osteoporosis Self Assessment Tool for Asian,OSTA）OSTA指数 = (体重-年龄) 0.2风险级别OSTA指数低 -1中-1-4高 -4,（五）骨质疏松症的诊断,通用标准发生了脆性骨折及/或骨密度低下。骨密度和骨矿含量测定是骨质疏松症临床诊断以及评价疾病程度客观的量化指标。,骨密度检测（BMD）,BMD检查的临床意义,是最佳定量指标反映50-70%的骨强度可以用于：诊断骨质疏松症预测骨质疏松性骨折风险监测自然病程评价药物干预疗效,骨密度（BMD）测量的方法,双能X线吸收测定法（DXA）-金标准外周双能X线吸收测定法（pDXA）定量计算机断层照相术（QCT）定量超声测定法（QUX）,测定骨密度的临床指征,符合以下任何一条建议行骨密度测定：-女性65岁以上和男性70岁以上，无论是否有其他骨质疏松危险因素；-女性65岁以下和男性70岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素；-有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；-各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；-X线摄片已有骨质疏松改变者；-接受骨质疏松治疗、进行疗效监测者；-有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史；-IOF一分钟测试题回答结果阳性者；-OSTA结果-1,其它检查项目,X线摄片法：优点：可了解骨的形态结构，进行骨折定性和定位，鉴别骨质疏松与其它疾病缺点：只有当骨量下降30%才可以在X线摄片中显现出来，故对早期诊断意义不大血、尿常规血沉、血气分析骨转换生化标记物,主要内容,一骨质疏松症流行病学二骨质疏松症概述三骨质疏松症诊断及骨折风险评估四骨质疏松症的药物治疗五治疗骨质疏松症的新药研究进展,（一）对一般人群的建议,1、摄入足够的钙和维生素D钙成人800mg/d;老年1000mg/d维生素D成年人200IU/d ;老年人400-800IU/d治疗量 800-1200IU/d 2、定期负重锻炼3、预防跌倒4、避免吸烟和过量饮酒,补充钙剂维生素D骨质疏松症预防和治疗方案的基础,但不是全部，也不是唯一。 对有危险因素的骨质疏松患者需要与其它的抗骨质疏松药物及治疗措施联合应用。 到目前为止未发现任何抗骨质疏松药物与钙剂有配伍禁忌。,钙剂补充可能增加心血管疾病风险,WHO指出钙剂是骨质疏松的膳食补充剂研究发现补充1g钙剂后3小时血浆钙水平高于对照组为什么钙剂补充会增加心血管事件 颈动脉斑块增厚 动脉钙化临床建议 每日补充钙剂1g 食物来源钙剂最佳 如果降低骨折发生率是治疗目的，需使用有确切降低骨折风险的药物,（二）治疗药物,治疗骨质疏松症的药物分三类一骨吸收抑制剂：双膦酸盐、雌激素类、降钙素、选择性雌激素受体调节剂二骨形成促进剂：氟化物、甲状旁腺激素、维生素K三骨矿化物：钙制剂、活性维生素D及其类似物、锶盐,1、双膦酸盐类,药理作用与机制双膦酸盐基本结构为这P-C-P，与焦膦酸盐（ P-O-P ）结构相似，在骨再建表面抑制破骨细胞对骨的吸收，且对膦酸钙具高亲和性，吸附在骨羟磷灰石结晶表面，阻止钙盐“逸出”，对抗过度骨溶解。作用特点1、具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；2、与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；3、对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；4、间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。,1、双膦酸盐类,第1代：不含氮的双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯膦酸钠治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药可抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能。第2代：含氮的双膦酸盐，如帕米磷酸二钠、伊班膦酸钠治疗剂量不阻碍骨矿化。第3代：具杂环结构的含氮双膦酸盐，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸不但消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强。,2、雌激素类,雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)补充疗法。能降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折风险。是防治绝经后骨质疏松的有效手段。在各国指南中均被明确列入预防和治疗绝经妇女骨质疏松药物。,2、雌激素类,适应症：60岁以前围绝经和绝经后妇女，特别是有绝经症状（如潮热、出汗等）及泌尿生殖道萎缩症状的妇女。绝经早期开始用收益大于风险。禁忌症：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血、活动性肝病及结缔组织病为绝对禁忌症。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。疗效：可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度，降低发生椎体及非椎体骨折风险；明显缓解绝经相关症状。,Womans Health Initiative(WHI),16608名50-79岁的绝经后妇女服用雌激素0.625mg,安宫黄体酮2.5mg,平均疗程5.2年(原定8年)冠心病急性发作事件 29%脑卒中 41%静脉血栓 1倍浸润性乳腺癌 26%结肠癌 37%髋部骨折 34%椎体骨折 34%,美国国立卫生院：心、肺、血液研究所，2002,2、雌激素类,建议激素补充治疗遵循以下原则：(1）明确的适应症和禁忌症（保证利大于弊）(2) 绝经早期（60岁）开始用，收益更大风险更小。(3）应用最低有效剂量(4）治疗方案个体化(5) 局部问题局部治疗(6)坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）(7)是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估。,3、降钙素（CT）,降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的活性并能减少破骨细胞的数量，从而减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物另一突出的特点是能明显缓解骨痛。对骨质疏松骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效。更适合有骨痛的骨质疏松症患者。,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,体外实验显示：降钙素可以刺激成骨细胞增殖碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高,降钙素对骨形成的作用,降钙素的镇痛作用机理,作用于中枢神经,抑制骨吸收减少骨溶解,降钙素,抑制炎症组织生成前列腺素？,调节神经细胞内钙离子浓度？,升高-内啡肽,3、降钙素（CT）,疗效：能增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度；能明显缓解骨痛。用法：鲑鱼降钙素鼻喷剂120IU/日；注射剂50IU/次，皮下或肌肉注射，根据病情每周2-7次。鳗鱼降钙素20IU/周，肌肉注射。注意事项：少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象（过敏试验）。两种制剂：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。适应症：治疗绝经后骨质疏松症。,4、选择性雌激素受体调节剂(SERMs),特点：选择性地作用于雌激素靶器官，与不同的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宫上，则表现为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。适应症：治疗绝经后骨质疏松症。疗效：雷洛昔芬可降低骨转化至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度降低发生椎体骨折的风险，降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。注意事项：少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。潮热症状严重的围绝经期的妇女暂不宜用。,Raloxifene 60 mg/d 减少骨折风险:,此类药物具有双向性，保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但不引起子宫内膜和乳腺细胞增生（抗雌激素活性）从而降低致癌危险。新发生的脊椎骨折( 68%) 多发脊椎骨折( 93%)骨量低下妇女脊椎骨折 ( 47%)曾有严重脊椎骨折者发生非脊椎骨折 ( 47%),Raloxifene骨以外的作用,不增加并降低乳腺癌风险尚没有增加心血管事件的证据在心血管病高危妇女中减少心血管事件40% 增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似），故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者禁用,5、氟化物,药理作用与机制适量的氟对人体骨骼形成有强大的刺激作用。氟化物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨密度，显著减少椎体骨折的发生率。1、不仅特异性作用于骨源细胞以促进骨合成代谢，还能作用于骨质细胞和未分化的成骨细胞，以合成大量的生长因子，如胰岛样生长因子和转录生长因子- 等促进骨细胞增殖；2、氟可刺激成骨细胞的活性，加强骨合成，刺激骨生长；3、氟可与羟磷灰石结晶结合在一起，稳定骨盐的晶体结构，抑制骨吸收。,5、氟化物,临床应用：适用于各种类型骨质疏松的治疗，尤其适用于骨矿密度低于骨折阈值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。在应用氟化物治疗时由于大量快速的新骨形成，会出现明显的钙缺乏，必须补充足量的钙和适量的活性维生素D3，以免发生低血钙，应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。注意事项：氟化物对骨的作用与剂量有关，小剂量可降低骨松质骨折率，但大剂量使骨形成异常，反而可增加骨脆性，尤其是会增加骨皮质骨折。,6、甲状旁腺激素（PTH）,PTH是当前促进骨形成药物的代表性药物：小剂量的rhPTH(1-34)有促进骨形成作用。适应症：有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。特立帕肽注射液（法国礼来公司生产的复泰奥）可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。也可用于治疗男性性功能减退导致的骨质疏松症。 疗效：临床试验表明rhPTH(1-34)能有效治疗绝经后骨质疏松症提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险。用法：20ug/d,皮下注射。注射部位应选择大腿或腹部。注意事项：一定要在专业医生指导下应用，用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生。治疗时间不宜超过2年。,7、钙剂,钙是人体终生需要的元素，人体总钙量的99%存在于骨骼和牙齿中则骨骼正常生长和达到峰值骨量的物质基础。一般人群：800-1000mg/d老年人：1000-1200mg/d.,8、活性维生素D及其类似物,1,25双羟维生素D3（骨化三醇）-不再需要肝脏肾脏羟化酶羟化就有活性效应，故得名为活性维生素D。1羟基维生素D3（-骨化醇）-需要经25羟化酶羟化为1,25双羟维生素D3才具活性效应。活性维生素D及其类似物更适合老年人、肾功能不全、1羟化酶缺乏的患者。,活性VitD能有效治疗骨质疏松,肠Ca吸收PTH合成/释放骨吸收性细胞因子,骨质量,骨吸收,跌倒,成骨细胞分化骨基质合成骨生长因子,肌力神经肌肉协调性平衡功能,骨折率,临床应用：1、常与钙剂合用作为一线基础药物用于预防和治疗骨质疏松症。对于有肠钙吸收不良、骨化三醇合成障碍的骨质疏症松尤为适用。2、因不经肾脏代谢，肾功能减退患者并不影响其作用，亦可用于尿毒症患者继发甲状旁腺功能亢进和慢性肾衰患者的低血钙症。注意事项：服用本药期间，不应同时服用含镁的制剂以防引起高镁血症。,促进骨形成,9、锶盐-雷尼酸锶,抑制骨吸收,双通道-双靶点的抗骨质疏松药物,适应症：治疗绝经后骨质疏松症以降低椎 体和髋部骨折的危险性。注意：静脉血栓患者慎用,1