癫痫控制不良的原因及其对策

癫痫控制不良的原因及其对策,2014年国际抗癫痫联盟发布癫痫新定义,应国际抗癫痫联盟（ILAE）委托，以斯坦福大学Robert S. Fisher博士为首的19位癫痫专家对癫痫进行重新定义，使其更符合临床实际，为癫痫的诊疗提供依据。,2014年4月在线发表于Epilepsia杂志,Fisher RS, et al. Epilepsia .2014;55(4):475-482.,2014年ILAE癫痫的新定义,癫痫是一种脑部疾病，符合如下任何一种情况就可诊断癫痫： 1.至少两次间隔 24小时的非诱发性（或反射性）发作 2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%） 3.诊断某种癫痫综合征符合如下任何一种情况，可认为癫痫已不再发（”resolved epilepsy“） 1.已经超过了某种年龄依赖癫痫综合征的患病年龄 2.已经10年无发作，并且近5年已停用抗癫痫药物 Epilepsia 2014,55(4):475-482.,新定义强调： 癫痫是一种脑部疾病,理论（概念性）定义： 癫痫是一种以具有持久的致痫倾向为特征的脑部疾病,对癫痫本质特征的概括，具有理论性、概念性，但缺乏临床可操作性，实用性不强,新定义将癫痫上升至疾病高度,传统上癫痫被认为是一种疾患（脑功能障碍），而不是一种疾病，为的是强调它是由多种不同疾病和致病条件共同作用的结果。功能障碍意味着异常并非持续存在，而疾病多指的是功能异常持续状态（但不总是）。功能障碍一词很难被大众理解，很少能反应癫痫的严重性。国际抗癫痫联盟(ILAE)和国际癫痫局(IBE) 最近一致认为癫痫是一种疾病。,Fisher RS, et al. 2014;55(4):475-482.,新定义强调：,临床（实用性/操作性）定义：符合如下任何一种 1、 临床出现2次（间隔至少24小时）非诱发性(（或反射性）癫痫发作时，就可诊断为癫痫 2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%）,体现癫痫本质特征的具体量化指标，是对何种情况下诊断癫痫的具体指导和标准，具有较强的临床实用性，可操作性,癫痫的实用性定义,1.至少两次间隔24小时的非诱发性（或反射性）发作。, 目前认为：反射性发作等同于非诱发性发作 反射性发作：患者常反复恒定地对某种刺激发生反应（发作），提示个体本身具备”持久的致痫倾向“的内在素质，符合癫痫理论性定义，应诊断为癫痫（尽管发作看似是“诱发的”）,癫痫新定义的解读,诱发性癫痫发作（provoked seizure） 急性症状性发作（acute symptomatic seizure） 急性CNS/系统性疾病导致的癫痫发作 例如脑中风、脑炎、脑外伤、（血糖/电解质等）代谢紊乱、药物中毒、药物/酒精戒断、热惊厥等。 反射性癫痫发作（reflex epileptic seizure） 例如：光敏性发作、进食性发作等。非诱发性癫痫发作（unprovoked seizure） 无明确急性诱发因素导致的癫痫发作例如：脑炎后1年出现的癫痫发作；脑中风3个月后的癫痫发作等,急性、非稳定、非持续性病因,慢性、稳定、持续性病因,癫痫的实用性定义,2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%） a: Hesdouffer DC, et al. Epilepsia 2009;50:1102-1108, 远期脑损伤（中风、感染或外伤等）史的患者，首次发作后的再发风险较高（70%，与两次发作后的再发风险相当）a 操作难点：面对各种不同病因的首次发作患者，个体化判断的再发风险较困难，专业性强 临床不能判定再发风险时，建议仍采用原来的定力（”两次发作“作为诊断的默认定义）,再发风险,首次及两次发作后的再发风险 a: Berg AT, Shinnar S. Neurology 1991;41:965-972 b:Hauser WA, Rich SS, Lee JR, et al. N Engl J Med 1998;338:429-434, 首次发作后的再发风险：40-52%a 两次发作后的再发风险：60-90%（4年时达73%）b,新定义对不符合两次非诱发性发作情况说明,首次癫痫发作后，出现下列哪种情况时，提示将来容易反复出现癫痫发作的可能性？A、复杂热惊厥病史B、脑电图痫样放电C、癫痫家族史 D、影像学显示大脑皮层病灶,新定义涵盖了癫痫综合征,特殊类型的癫痫综合征： 伴中央-颞区棘波的儿童良性癫痫 慢波睡眠中持续棘慢波的癫痫 LandauKleffner综合征等,新定义-新术语：不再诊断癫痫,长期无发作可能来自不同情况和治疗，非诱发性发作的易感性可能仍然存在。意味着目前已经无发作了(缓解)，但不能保证未来不再发。用“治愈”表示不妥。,癫痫治疗的现状,14,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,上市时间,药物数量,抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择,机会与挑战并存？,AEDs: spectrum of activity,Efficacy according to seizure type,ABS,Myocl.,GTCS,CPS,SPS,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,第一步：依发作类型选择AEDs,症状性部分性发作的单药治疗： CBZ、VPA、LTG、TPM、LEV、OXC、PB特发性全面性发作(各类型)的单药治疗： VPA、LTG、TPM、LEV发作分类不确定： VPA、LTG、TPM、LEV症状性部分性癫痫的添加治疗：所有新型AEDs,第二步：规避AEDs的用药风险,所有的AEDs都可能产生副作用，其发生的频率与程度，不同个体有很大差异，取决于个体的病理、生理状况。最常见的副作用包括CNS、全身多系统的影响和特异体质反应。可以分为四类： 剂量相关的不良反应：A型 特异体质的不良反应：B型 长期的不良反应：累积毒性 致胎儿畸形的不良反应：胎毒性,传统AEDs常见的不良反应,传统AEDs常见的不良反应,新型AEDs常见的不良反应,加重某些全面性发作的AEDs,加重某些综合征发作的AEDs,针对“个体”的生理状况选用AEDs,年龄段：儿童、青少年、老年性别：育龄妇女、避孕、生育与哺乳心理需求：肥胖、消瘦、脑力竞技特异体质：药物、化学品、生物蛋白过敏史经济状况：精打细算，细水长流。结合患者个体的生理状况挑选出最适合患者的AEDs：追求“疗效最大化、风险最小化”,2013 ILAE 抗癫痫药初始单药治疗癫痫发作或综合征的疗效及有效性的证据更新,2013 vs 2006 ILAE指南：不同发作类型和综合征各等级研究和AEDs证据等级（1）,28,2013 vs 2006 ILAE指南：不同发作类型和综合征各等级研究和AEDs证据等级（2）,29,2013 vs 2006 ILAE指南：不同发作类型和综合征各等级研究和AEDs证据等级（3）,30,耐药性癫痫（难治性癫痫）,无发作的定义：NO seizures for a minimum of 3 times the longest preintervention interseizure interval (determined from seizures occurring within the past 12 months) or 12 months.耐药性癫痫：使用两个能够耐受，合理选择药物不能持续的达到无发作状态。这帮助我们早期识别难治性癫痫，尽快将患者转诊至专门的中心。,国内黄远桂等认为难治性癫痫诊断标准的必要条件是：癫痫诊断无误，分型正确；使用一线AEDs单药或多药联合正规治疗；剂量达到最大耐受剂量，血药浓度在治疗范围；经上述治疗2年以上仍不能控制发作；影响日常生活者。,难治性癫痫的分级: Schmidt将难治性癫痫分为0-6级： 0级为使用非一线药物； 1级为使用一种一线药物，但低于推荐的剂量； 2级为一线药物在推荐的范围内，但血浆浓度未达 到有效浓度； 3级为一线药物并血药浓度在有效治疗范围； 4级为一线药物达到最大耐受剂量； 5级为使用一种以上药物并达到最大耐受剂量； 6级为一种以上药物及数种二线药物达到最大耐受 剂量。其中0-2级为不恰当治疗所致，应属于医源性难治性癫痫，3-6级才是真正意义上的难治性癫痫。,多个药物治疗总体原则,20种药物的组合两种药物对发作形式都合适相互作用少药物副作用不叠加作用机制具有协同作用,比较容易使用的添加治疗PHT+PB (部分性）VPA+ESM (失神）CBZ+VPA (部分继发全面）LTG+TPM (部分或者全面）VPA+LGT(部分或全面）+LEV+LCM+CZP bedtime- 夜间发作,潜在的不合理联合用药,PHT + VPA (PHT增加VPA代谢，后者与前者竞争蛋白结合PB+VPA (嗜睡，脑病）CBZ+LTG (肝酶诱导，眩晕，视物模糊）CBZ+OXC, 副作用叠加：头晕，复视TPM+ZNS: 副作用叠加：认知障碍，体重下降，肾结实,首次单药治疗失败怎么办,首先要仔细分析治疗失败的原因,诊断错误 晕厥、心律失常等 诈病、癔症性发作 潜在的新生物,用药错误发作类型判断有误未按发作类型选药与其它药物间有相互作用,剂量错误剂量过小由于药物副作用阻碍 剂量增加,病人有误依从性差，未按医嘱服药生活不当，如熬夜、酗酒、 药物滥用等,一、癫痫诊治中的误区,长时间将非痫性发作性疾病误诊为癫痫，以致使用抗癫痫药物得不到控制。被诊断为癫痫的病人中有1125为非痫性发作性疾病，而520的非痫性发作被误诊为难治性癫痫。在假性发作中有12为真正的癫痫发作，而癫痫病人中，部分发作可为假性发作。,常见的易误诊的非痫性发作疾病,Syncope：1/3误诊为癫痫（失神发作、颞叶癫痫，而惊厥性晕厥常被误诊为大发作）,A,34岁患者，由于“过去两个月出现2次GTCS事件”。第一次发生在回家的路上，醒来已在救护车上了，不回忆发作时的情况，但有舌咬伤,诊为癫痫，给VPA治疗。 第二发作就诊第二个医院，给VEEG检查.,B,常见的易误诊的非痫性发作疾病,Migraine：所谓“头痛型癫痫”。基底动脉型偏头痛易误诊为癫痫发作性睡眠障碍：尤以儿童误诊率高，包括夜惊、梦游症、梦魇、REM相混乱行为、发作性睡病、睡眠肌阵挛、睡眠呼吸暂停、夜间摇头等。,常见的易误诊的非痫性发作疾病,发作性张力障碍低血糖TIA、 TGA假性发作：Hystery、惊恐发作等,二、常见 癫痫分型的误区复杂部分性发作失神失神发作自动症复杂部分性发作。失神发作肌阵挛肌阵挛性发作儿童良性中央回癫痫全身强直阵挛性发作。继发性全身强直阵挛发作全身强直阵挛发作。假性发作额叶复杂部分性发作。,附表1、失神发作与复杂部分性发作的鉴别,续附表1,对策,强调发作性疾病不一定就是癫痫，癫痫病人的发作不一定每次都是癫痫发作。不能过分信赖原来的病史资料和检查结果，治疗效果不好的病例要重新复验：癫痫、癫痫分型、癫痫综合症的诊断。选择适当的辅助检查：EEG、AEEG、VEEG、SPECT、PET、fMRI等根据发作类型选药，根据癫痫综合症选药，根据特殊的病因进行相应治疗，如难以区分，可先选用广谱的VPA,三、AED使用中的误区,未能确保用最大耐受量，未按个体化治疗，所谓“亚治疗状态”采用过高剂量的抗癫痫药，导致癫痫发作频率增加，以CBZ为多，VPA为少滥用多种药物联合治疗 在未否定第一种药疗效前加用第二种药，联合用药不注意药物间的相互作用盲目增减，一增一减同时进行或同时增加两种或同时减少两种药物,对策：重申癫痫的药物治疗原则,按癫痫类型选药，单药治疗（7080病人单药可控制）药物用量原则为能够控制发作的最低剂量。以半量或1/3量用一周，如无特殊不良反应即可加至足量不要轻易否定一种抗癫痫药物，只有在用至足量、血药浓度达到有效范围上限或出现轻度药物不良反应仍不能控制发作才能判断该药无效,不能将有相同作用机制、相同负反应的药物联合应用，还要注意药物的相互作用增药可适当快，而减药一定要慢。添加时，原有药物暂不变，待添加药物达到稳态血浓度、临床控制发作时，再考虑逐渐减少其他无效的药物。至少2年以上无临床发作、EEG恢复正常才能逐渐减药与停药,药物原则： 掌握正确开始治疗的时间 按发作类型选药 尽量单药治疗 合理联合用药 长期规律服药,药物剂量个体化应当个体化的原因 1、药物在体内代谢速率不同。 2、影响药物血浓度原因很多： 遗传 年龄 其它药物 3、病情严重程度不一。注意： 1、从小量开始，及时调整药量。 2、正确理解药物血浓度的意义。,* 加药的速度： 5个半衰期达到稳态浓度。* 观察疗效时段： 平均发作新间期的45倍。,联合用药约7080的病人可通过单药治疗而控制发作。如一种一线AE