抗精神病新药

抗精神病药物,王绍礼,精神药物,抗精神病药,情感稳定剂,抗焦虑药(镇静催眠药),抗抑郁药,50年前第一个抗精神病药用于临床，现在抗精神病药已超过100种。据其化学结构的不同分为吩噻嗪类、丁酰苯类等。后来根据药物发现的年代和作用机理的不同分为典型（传统）和非典型（新型）抗精神病药。最近结合药理作用特点、疗效和副反应将抗精神病药分为第一、二和三代。,第一代：传统抗精神病药，阻断D2受体。第二代：多巴胺和五羟色胺拮抗剂（SDA），包括利培酮，舍吲哚，齐哌西酮。第三代：多受体作用的抗精神病药(MARTA），包括氯氮平、再普乐、奎硫平。,传统抗精神病药物理论贡献,精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展,传统抗精神病药物实践贡献,有效地控制急性症状，大约6070有效。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。,传统抗精神病药物局限性,对症治疗有3040病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差，甚至恶化副反应多、少数严重致命应用不方便依从性差,依从性：病人的行为（吃药、饮食或改变生活方式）与医嘱的一致性。,用药知识的不足，缺乏不良反应防范措施治疗方案复杂家庭环境不良，支持不够多方就医,原 因,精神病患者依从性差的主要原因是：否认疾病药物因素：EPS、性方面的副作用、体重增加,克服的方法,开展病人依从性的健康教育加强医护人员对病人依从性的认识简化治疗方案建立良好的医患关系，促进家庭、社会的支持,经典抗精神病药的局限性及其后果,迟发性 对阴性症状运动障碍，EPS 无效 依从性差 社会心理职业干预 收效不大急性精神病性发作 无法在社交 及职业活动中 有效发挥功能再次入院,新型抗精神病药的特点,疗效高，作用谱广，对阳性、阴性症状都有效，可以改善认知功能，安全性高，副反应少，镇静作用轻，锥外反应轻，有助于病人康复，提高生活质量，回归社会，对难治性病例有效，适于长期应用，巩固疗效，预防复发,用药方便，依从性高,符合卫生经济学原则。,安全性锥体外系反应,发生率典型药物EPS 常见约30非典型药物EPS 与安慰相似10严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐,安全性锥体外系反应,TD典型药物TD 发生率5%非典型药物TD 发生率D2较少（Ris除外）相当或更佳广（阴阳认知）少或无一般较小较好明显昂贵,较强以D2为主较多见佳窄（阳性好）明显、多较大差明显低廉,有关概念,蛋白结合率：治疗量时药物与蛋白结合的百分率。达峰时间：药物在体内达到最大浓度并显现最大效应的时间。生物利用度：不同剂型的药物能吸收进入体循环的相对份量及速度，它与药物作用的强度与速度有关。血浆峰值浓度：给药后能达到的最高血浆浓度（CMAX）。稳态浓度：连续多次给药后的CMAX，与给药间隔时间和单位时间内给药量有关。半衰期：血浆药物浓度下降一半所需的时间。,氯氮平 Clozapine,氯氮平于0年代用于临床。0年代芬兰精神科医师报道了氯氮平引起粒缺而导致患者死亡的消息，欧美多数国家一度想废用此药。但由于氯氮平的肯定疗效，故有不少国家还在继续使用。国内年始用于临床，发现它对控制兴奋紊乱、睡眠障碍、各种妄想、幻觉及思维障碍等症状确有明显疗效。,氯氮平体内过程,氯氮平属三环二苯氧氮平类抗精神病药。口服后很快吸收，但个体差异很大，快速吸收型的达峰时间1.5小时，多见于女性，慢速吸收型的达峰时间为36小时，以男性多见。 94%与血浆蛋白结合，平均半衰期12小时，作用持续24小时以上。治疗710天达到稳态，此时剂量与血浆氯氮平浓度呈线性关系。治疗血药浓度为200400ng/ml。,氯氮平作用与适应证,本品属于非典型抗精神病药，药理作用广泛，具有多受体阻断作用。目前研究显示，它可以阻断D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7，M1，1、2、H1多种受体。与典型抗精神病药相比，它不仅能阻断D2受体，对D1受体的亲和力也很大。并具有强烈阻滞5-HT1、肾上腺素、组织胺、中枢性和周围性抗胆碱能作用，NE阻滞作用，交感神经阻滞作用，肌肉松弛作用。,由于氯氮平不与结节漏斗多巴胺系统结合，故甚少或不影响血清催乳素的浓度。本品对中脑一边缘系统多巴胺受体的作用比对黑质-纹状体的作用强，虽增高多巴胺更新而黑质-纹状体神经元放电率不增高。能增高黑质-纹状体GABA的更新，所以具有抗精神病作用，而很少有锥体外系反应。,氯氮平作用,阳性症状：幻觉、妄想、思维联想障碍、怪异行为； 阴性症状：情感平淡、思维贫乏、意志缺乏、行为退缩、注意障碍具有较好的疗效; 认知功能障碍 适用于急、慢性精神分裂症。因有粒细胞减少的副作用，不作为首选药物，主要用于治疗难治性精神分裂症和经过典型抗精神病药引起严重锥体外系反应的病人。,氯氮平适应证（一）,氯氮平适应证（二）,除抗精神病作用外，尚有抗躁狂和一定的抗抑郁作用，对躁狂症、精神病性抑郁、难治性双相障碍，特别是快速循环有效。,从临床角度，氯氮平主要优点如下,对难治病人30%-60%可能有效，EPS少TD少，低EPS与低TD可能相关作用谱广，阳性、阴性、认知障碍均 有效,氯氮平作用复杂，临床应用有效，但也最危险：,1、粒缺发生率0.5-2%，监测WBC2、超过500mg/d，增加癫痫的危险，须EEG监测3、明显增加体重，升高血糖、血脂4、明显的抗胆碱能副作用5、镇静、流涎6、合并用药、增加严重合并症的发生以上影响生活质量和用药依从性,治疗前应详细进行体格检查、血常规、血压、ECG、EEG和肝功能检查。治疗过程中监测WBC ，前半年每周检查一次，半年后每两周一次。 口服开始剂25mg，每日12次。以后每日增加2550mg。如耐受性好，在治疗的第2周末达治疗剂量，300400mg/日，分23次服。治疗症状缓解后，维持剂量100200mg/日，分次服。,氯氮平用药方法,常见有流涎、便秘、嗜睡、乏力、恶心、腹胀、头昏、心动过速。锥体外系反应发生率低；对性功能影响较小。长期应用产生过度镇静，影响病人生活质量；体重增加明显；大剂量可诱发癫痫发作；对心血管影响可引起体位性低血压，心电图异常，罕有心肌损害；中枢及周围抗 胆碱能反应，口干，视物模糊，影响记忆功能；长期便用可致强迫症状；个别病人可发生白细胞减少症、粒细胞减少或缺乏症。,氯氮平副作用,白细胞减少症：白细胞计数3500/mm3粒细胞减少症：粒细胞计数1500/mm3 粒细胞缺乏症：粒细胞计数500/mm3,造血功能障碍、中枢神经处于抑制状态者禁用；有癫痫病史、闭角型青光眼、前列腺肥大、严重心脏疾患慎用；不宜与诱发白细胞减低的药物伍用，如卡马西平、磺胺类、氯 霉素、丙基硫氧嘧啶、氨基比林等，不宜与长效抗精神病药联用；应用本品前，治疗后每周查白细胞计数及分类。白细胞计数低 于3000/mm3应停止治疗；16岁以下儿童使用安全性、有效性尚未确定。,氯氮平注意,属苯丙异恶唑衍生物，由氟哌啶醇发展而来，是氯氮平后第二个非典型抗精神病药，1993年在美国上市，我国1997年引进。口服后吸收迅速、完全，12小时内达峰浓度，生物利用度平均为82%，进食不影响药物吸收。血浆蛋白结合率为88%，经肝脏代谢，主要代谢酶为细胞色素P450同功酶（CPY）2D6，如同时服CYP2D6抑制剂，则利培酮血药浓度升高。羟基化和N-去烷基为主要代谢途径，其中主要代谢产物9-羟利培酮，具有药理活性。,利培酮Risperidone（维思通Risperdal）,消除半衰期为3小时，9-羟利培酮消除半衰期为24小时。大多数病人在1天内达稳态血浓度，而9-羟利培酮达稳态血浓度需要45天。治疗血药浓度2030ng/ml。主要经肾脏排泄，用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%经粪便排出。经尿排出的部分中，35%45%为利培酮和9-羟利培酮，其余的为非活性代谢物。,利培酮体内过程,本品为非典型抗精神病药，药理作用具有选择性单胺拮抗作用，是一种强5-HT2受体和相对弱的D2受体拮抗剂，也能与1肾上腺素能受体结合，以较低的亲和力与H1受体和2肾上腺素能受体结合。而不与胆碱能受体结合。对中枢神经系统的5-HT和DA具有平衡拮抗作用。由此得名SDA。,利培酮作用与适应证,利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用,阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞，改善阳性症状,1.急性、慢性精神分裂症：改善阳性、阴性、情感症状和认知功能，对激越、攻击行为、睡眠障碍效果较快。适用于维持治疗，有利于精神分裂症的全病程治疗。对难治性病人疗效优于典型药物。 2.分裂情感障碍，双相情感障碍的躁狂和抑郁，老年精神病，痴呆病人的精神与行为障碍以及儿童期行为障碍。,利培酮作用与适应证,口服，开始剂量0.5mg,1日2次。间隔34天增加0.5mg1mg，2周达治疗剂量，26mg/日，分2次服。维持剂量2mg/日。,利培酮用法,利培酮包装与规格,1 mg/20片/盒， 3.48/69.00 2 mg /20片/盒， 6.935/ 138.70,常见有失眠、焦虑、激越、头痛。少见有嗜睡、疲乏、头晕、消化不良、便秘、恶心、呕吐、腹痛，视物模糊，鼻炎、皮疹及其它过敏反应。本品可引起高催乳素血症，出现溢乳、乳房肿胀、月经失调、闭经、阳萎、性欲减低。锥体外系反应较轻，发生与剂量相关，6mg/日能出现震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。必要时应用抗胆碱能药即可消除。偶有低血压、心动过速。迟发性运动障碍、恶性综合征。可引起体重增加。,利培酮副作用,已知对本品过敏者，哺乳期妇女不宜应用；严重心血管疾病、帕金森病、癫痫病人慎用；对需要警觉性的活动有影响。服药期间不应驾驶汽车和操作机器；老年病人、肝肾功能不全者，使用剂量应减半；在用药初期和加药过快时会发生体位性低血压。,利培酮注意,奥氮平Olanzapine（再普乐 Zyprexa）,是噻酚苯二氮卓类衍生物，由氯氮平分子结构发展而来，药理作用与氯氮平相似，对催乳素影响较少，无氯氮平粒细胞缺乏的缺点，因此安全性较氯氮平优越。1996年上市，1999年引进我国。,口服易于吸收，不受进食影响，58小时达峰浓度。通过结合和氧化反应在肝脏代谢，代谢产物至少有10种，药理活性低，主要药理活性为奥氮平，药物代谢酶为CYP1A2和CYP2D6，参与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成。半衰期为33小时（2154小时） 。血浆蛋白结合率为93%，主要与白蛋白和1-酸性糖蛋白结合。治疗血药浓度为9ng/ml。52%由尿排出，23%经粪便排泄。 65岁以上老人半衰期延长，约为普通成人的l.5倍。女性或非吸烟者平均消除半衰期延长，清除率降低。,奥氮平体内过程,本品属于多受体作用的非典型药物。药理作用与氯氮平相似，它对D1、D2、D3、D4、D5、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-TH6、M1、M2、M3、M4、M5，1肾上腺素及组织胺H1 受体有亲和力。具有5-HT、DA、Ach能拮抗作用，5-HT受体亲和力大于D2受体的亲和力。选择性作用于间脑边缘系统DA受体，而对黑质纹状体通路影响很小。,奥氮平作用与适应证,精神分裂症：改善阳性、阴性、情感症状和认知功能。其镇静作用较强，对激越、精神运动性兴奋疗效显著。对难治性精神分裂症的疗效优于典型药物。 心境障碍：躁狂和抑郁。 老年性痴呆的精神与行为障碍及儿童精神行为障碍。,奥氮平作用与适应证,起始剂量510mg/d。每周增幅5mg/d，治疗剂量520mg/d。宜晚上顿服。治疗阴性症状15mg/d可能优于10mg/d。维持剂量5mg/d。老年人、女性、有低血压倾向者、严重肾功能损害或中度肝功能损害者，起始剂量为每日5mg。奥氮平极易氧化失活，因此切割或破碎后应立即服用。因由CYP1A2代谢，该酶诱导剂、吸烟可使血药浓度减低。,奥氮平用法,规格与包装,5mg/28粒/盒，10mg/7粒/盒28.142 /788元,以体重增加、嗜睡、一过性催乳素增高（表现男性乳房增大、泌乳、月经失调）常见。偶有头晕、静坐不能、食欲增强、外周水肿、体位性低血压、口干、便秘、一过性无症状的肝功异常。其副作用特点：过度镇静、体重增加明显，锥体外系反应轻微，罕有肌张力障碍，引起迟发性运动障碍明显低。,奥氮平副作用,低血压、心脑血管疾患、肝损害及癫痫病人慎用。前列腺肥大、麻痹性肠梗阻、闭角性青光眼病人慎。服药期间不宜哺乳，应避免操作机器及驾驶机动车。既往有药源性白细胞或粒细胞减低史者慎用。治疗早期可出现短暂无症状ALT、AST升高。代谢与P450酶有关，合用卡马西平可增加本药廓清率。慎与其它中枢神经系统药物和乙醇合用。,奥氮平注意,奎硫平Quetiapine思瑞康-Seroquel启维，舒思,奎硫平是一种二苯硫西平类药物，主要成份以富马酸盐形式存在，是新的非典型抗精神病药，与氯氮平相似，能与多种神经递质受体结合，与5-HT受体的亲和力远高于多巴胺D2受体，但抗胆碱能副作用极小，与苯二氮卓类受体的亲和力极弱。,口服吸收良好，不受食物影响，2小时达峰浓度，半衰期为7小时，经48小时达稳态血浓度。血浆蛋白结合率83%。经肝脏代谢，主要代谢酶为CYP3A4，诱导3A4酶活性的药物如卡马西平、苯妥英钠、甲硫达嗪可降低本品的血浓度。老年人、肝肾损害病人清除率可下降25%50%。有73%从尿中排泄，21%从粪便排泄、5%以原药形式排出。,奎硫平体内过程,本品为非典型多受体作用药物。在脑内与D1、D2、5-HT2受体结合，与5-HT2受结合强度高于D1、D2受体，5-HT2/DA受体结合之比为2。选择性地与D4结合，阻断D4受体可能有助于缓解阳性症状，减少锥体外系反应。与H1受体及1肾上腺素能受体有效强亲和力。与2肾上腺素能受体、胆碱能受体则亲和力较弱。,奎硫平作用与适应证,奎硫平特点,抗胆碱能副作用极