出凝血疾病概述

出血性疾病概述,温州医学院附一院血液科 胡旭东,内容,因止血功能缺陷而引起的以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病.,机体有一套止血机制（包括血管、血小板以及凝血系统），还有一套抗凝系统以及纤溶系统. 凝血与抗凝、纤维蛋白形成与纤溶维持动态平衡，保证血流通畅。,一 、正常止血机制,血管因素 血小板因素 凝血因素,当血管发生破损时,机体发生了什么反应?,当血管发生破损时，首先是该处血管发生短暂地收缩，使血流变缓，同时因损伤而暴露出来的胶原组织和受损红细胞释放出ADP 和组织凝血活酶等物质，使血小板发生变形、粘附、聚集及释放反应，最后形成血小板血栓而止血。,1.血管机制：血管受损时，局部血管发生收缩，此过程需要1530秒。内皮细胞释放vWF因子，导致血小板聚集。受损的基底胶原暴露，激活，启动内源性凝血途径。 内皮细胞表达释放组织因子TF，启动外源性凝血。表达并释放凝血酶调节蛋白（TM），启动蛋白C系统，防止局部血栓形成。,血管内皮损伤,正常内皮细胞（电镜扫描）,血小板附着受损的内皮细胞表面（单箭头指示）,2.血小板机制 血小板通过vWF的桥梁作用黏附于受损内皮下的胶原纤维。(2)血小板之间通过纤维蛋白原互相连，称之为血小板聚集(aggregation)。(3)聚集的血小板变形、活化, 发生释放反应。导致血小板的非可逆性聚集，形成血小板血栓。完成一期止血。,随后由组织产生的微量凝血活酶激活凝血系统，形成纤维蛋白，并将红细胞和白细胞包绕其中，形成牢固的止血血栓（红色血栓），血小板释放的血栓收缩蛋白，使血块退缩，加强止血作用。,血栓,3. 凝血因素 凝血因子:共14个因子参与凝血过程 因子 VI 事实上是活化的第五因子,凝血因子 生成部位 半衰期(h)纤维蛋白 肝 90 凝血酶原 肝 60 组织因子 脑肺等组织 钙离子 易变因子 肝 1215 稳定因子 肝 68 抗血友病球蛋白 肝脾血小板 812 血浆凝血活酶 肝 1224 Stuart-Prower 肝 48-72 血浆凝血活酶 肝 4884 接触因子 肝 4852 纤维蛋白稳定因子 肝 72120激肽释放酶原(PK) 肝 35高分子量激肽原(HMWK) 肝 144,凝血过程：一系列蛋白质水解的过程，大体上可以分为三个阶段 A、凝血活酶生成期XXa B、凝血酶生成期 a C、纤维蛋白形成期a,凝血活酶形成（第一期）：由组织因子启动的凝血过程称为外原性凝血途径，TF与F或Fa在Ca2+存在下形成TF/F或TF/Fa,可激活F成为Fa,反应速度快（15s以内）。是凝血重要的始动机制。,内源性凝血途径参与这一反应系统的凝血因子，全部来源于血液，反应缓慢（约510min）。内源性凝血从因子激活开始。参与的凝血因子有：、 Ca2+ ,PF3,最后激活F形成Fa。,凝血酶生成（第二期）：即凝血的共同途径。经内、外两种途径形成的Fa在Ca2+存在下与F、PF3形成复合物（凝血活酶），凝血酶原被激活为凝血酶。纤维蛋白形成（第三期）：在凝血酶作用下，纤维蛋白原裂解形成为纤维蛋白单体，聚合而成为纤维蛋白。,Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,II,VIIa,TF,Ca2+,Xa,XIa,内源性系统(内皮损伤),外源性系统(组织损伤),X,IX,XIIIa,XI,XII,XIIa,溶解性纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白（凝块）,VII,凝血酶IIa,IXa,VIIIa,Ca2+,PL,传统瀑布式凝血反应模式,Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,II,Xa,组织损伤,内皮损伤,X,IX,XIIIa,溶解性纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白（凝块）,VII,凝血酶IIa,IXa,VIIIa,新的凝血反应模式,VIIa,TF+,凝血学说现代概念,凝血过程分两个阶段1.启动阶段，通过组织因子途径（外源）实现，由此生成少量凝血酶。2.放大阶段，少量凝血酶发生正反馈，通过“截短”的内在途径生成足量凝血酶，以完成正常的凝血过程。,二、抗凝机制,抗凝血酶（AT）占血浆生理抗凝活性的 75%，主要功能是与a结合为复合物，抑制a的凝血作用；抗凝活性与肝素有关。,蛋白C系统：PC、PS、血栓调节蛋白（TM），属VitK依赖蛋白质。灭活因子和因子，阻碍a与血小板结合。促纤维蛋白溶解。,组织因子途径抑制物TFPI ：直接抑制a。,体内的单核巨噬细胞系统可以通过其吞噬作用，将某些凝血物质清除掉，起到抗凝作用。例如凝血酶原激活物，纤维蛋白（原）降解产物，a，a，a等皆可被吞噬清除。,其他：肝素为一种蛋白多糖，分子量300030000d，与AT结合使之变构，活性增强，灭活凝血酶，以及a，a，a以及缓激肽释放酶。 8以上单糖能加速AT对a作用，对凝血酶无作用，功能区域为。 16以上单糖或寡糖能同时加速AT与凝血酶作用以及对a的作用。为区域为、。 区域、同时作用能促进AT与a、a、a的作用。,三、纤维蛋白的溶解,纤维溶解系统的组成：由纤溶酶原（PLG）纤溶酶激活剂：组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA）纤溶酶相关抑制物,1.纤溶酶原通过内源性途径（a）、外源性途径成为纤溶酶，纤溶过程启动。内源性途径：与内源性凝血过程密切相关。当F被激活时，可激活前激肽释放酶转化为激肽释放酶，使纤溶酶原转变为纤溶酶。外源性途径：血管内皮受损伤时，t-PA或u-PA释放入血流， 裂解纤溶酶原成为纤溶酶。,2.纤溶酶降解纤维蛋白成小分子，称为纤维蛋白（原）降解产物fdp（FDP），D-二聚体明显升高提示体内过量纤维蛋白生成以及降解，即继发性纤溶亢进。,四、出血性疾病的分类,血管壁异常先天性：先天性结缔组织病、遗传性毛细血管扩张症获得性：败血症、过敏性紫癜、糖尿病、动脉硬化,遗传性出血性毛细血管扩张征（HHT） 是一组常染色体显性遗传的血管及管壁结构异常，可以涉及多个器官系统。,血小板异常血小板数量异常：血小板减少、血小板增多血小板质量异常遗传性（血小板无力症，巨大血小板综合征）获得性（抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症）,凝血异常先天性：血友病获得性：肝病性凝血障碍、VitK缺乏抗凝及纤维蛋白溶解异常肝素过量、敌鼠钠中毒、蛇咬伤、溶栓药物过量。,复合性止血机制异常先天性：血管性血友病获得性：DIC,五、出血性疾病的诊断,出血性疾病必需有临床和实验室检查资料的密切结合才能得出正确的诊断，实验室诊断尤为重要。, 病 史 详细完整的病史是诊断出血性疾病的重要依据。自幼出血，应考虑遗传性出血性疾病。需详细询问家族史，必要时作家系调查，获得性出血性疾病应进一步了解其原发病情况。,出血特点,血友病关节病,皮肤黏膜出血,各类出血性疾病的临床鉴别, 临 床 表 现 血小板及血管类疾病 凝血障碍或抗凝异常类疾病 皮肤瘀点 常 见 少 见 皮肤瘀斑 常见、小、分散 常见、大、片状、往往单个出现 关节出血 无（过敏性紫癜可有） 多见（血友病） 肌肉出血 少 见 常 见 手术后出血 可见，立即压迫常可止血 常在手术后数小时出血 性 别 女性较多 男性较多 家族史 少 见 多 见 疾病过程 短暂，反复发作 常为终身性,实验室检查 通过病史、体检可大致了解出血性疾病可能属那一类，然后按下列步骤进行实验室检查。,1.血管及其支撑组织异常所致出血性疾病一般项目毛细血管脆性试验：血管脆性，通透性增加，血小板减少或功能异常。出血时间：血管收缩能力，血管内皮细胞与血小板互相反应能力。阿斯匹林耐量试验：血管壁合成PGI2-TXA2平衡状态。,血管壁结构甲毛细血管镜检查：毛细血管襻形态，数量、结构、血液流动状态及对各种刺激的反应。内镜检查：局部血管及血流状态。病理学检查：血管及周围组织的显微及超微、免疫组化结构。,血管内皮功能 VWF测定：抗原 VWF抗原含量。 多聚体分析 ： VWF结构。 交叉免疫电泳：VWF多聚化程度。 VWF瑞斯托霉素辅因子（VWF：RcoF）抗原测定：vWF功能。,2.血小板量与质异常所致出血性疾病血小板数量有关的项目一般项目毛细血管脆性试验：血小板数量或质量。出血时间：血小板数量或质量。血块收缩试验：血小板数量或质量。,血小板数量血小板计数:外周血巨核细胞测定：,血小板形态及生成外周血血小板观察：骨髓涂片及病理：血小板平均体积测定：血小板生存时间测定：,常用的血小板功能试验粘附功能 玻璃球粘附试验：聚集功能（吸光度法） 常用诱聚剂聚集试验（胶原、ADP、肾上腺素、5-HT等）：血小板聚集功能。 特殊诱聚剂聚集试验（瑞斯托霉素、血小板激活因子、刺参粘多糖等）：同上。,血小板释放功能ATP释放试验：血小板5-HT含量测定：血小板凝血酶敏感蛋白（TSP）测定：,血浆血小板球蛋白（TG ）和血小板第因子（PF4）测定血浆TG 和PF4增高表示血小板被激活及其释放反应亢进。血小板表面及血浆颗粒膜蛋白（GMP-140）测定血小板在体内破坏后，GMP140就进入血浆内。测定血浆内的GMP-140 含量可反映血小板破坏的程度。,3.凝血异常所致出血性疾病活化部分凝血活酶时间（APTT）及其纠正试验检测内源性凝血功能。 APTT延长见于先天性、缺乏所引起的血友病甲、乙和因子、缺乏症，或获得性上述因子缺乏症，血循环中抗凝物质增加缺乏症等。 APTT缩短见于DIC和妊高症等高凝状态。,凝血因子、的活性测定：血浆中凝血因子减低见于血友病甲，按减低程度分：重型（2）、中型（25）、轻型（525）、亚临床型（2545）。因子减低见于缺乏症，因子减少见于先天性因子缺乏症。,血浆凝血酶原时间 PT检测外源性凝血活性的综合指标。、因子影响此实验结果。凝血因子、活性测定：血浆中所含因子、水平减低见于先天性、因子缺乏症、维生素缺乏症、肝脏疾病、DIC、口服抗凝剂等。,4、抗凝异常抗凝血酶测定（AT-） AT-或称为肝素辅因子，是由肝脏合成。AT-增高见于血友病、口服抗凝剂等，可导致出血。AT-降低见于、先天性AT-缺乏、肝病、DIC的血栓性疾病等，可导致血栓形成。,肝素辅因子活性测定(HC-)： HC-由肝脏合成，它与凝血酶以1:1 的比例形成复合物、从而灭活凝血酶。HC-的这一作用在肝素参与下可加快1000倍。它对因子的抑制作用缓慢，且不被肝素所加快。先天性HC-缺陷少见，约占1，获得性HC-缺陷见于DIC和重型肝炎，且与AT-有平行关系。,蛋白C(PC)系统测定： PC系统包括蛋白C、蛋白S(PS)。PC在肝脏合成