凝血紊乱与临床实践.ppt

凝血紊乱与临床实践 血栓性疾病的社会问题 老龄化社会 血栓性疾病的年轻化 血栓形成几乎涉及到临床各个专业 血栓类型 静脉血栓动脉血栓微血栓 静脉血栓和动脉血栓 静脉血栓突发性风险 PTE 早期诊断 发病前预防 治疗监测手段 动脉血栓渐进性风险早期诊断有效发病前预防有效治疗监测手段 与静脉血栓相关的外科因素 普通外科血管外科妇科泌尿科腹腔镜肥胖胸外科冠状动脉分流手术 髋关节置换术膝关节置换术膝关节内窥镜检查膝关节骨折手术脊柱手术神经外科手术创伤脊髓损伤烧伤 内科和癌症因素 慢性心力衰竭 严重呼吸系统疾病 制动 脓毒症 癌症术后 接受化疗的癌症患者 进入ICU的患者 长距离旅行 医生面临血栓风险时 1 如何确认患者处于血栓风险之中 2 如何进行血栓栓塞事件的有效预防 3 如何选择抗凝预防干预的最佳时机 也是实验室在力求回答的问题 实验室面对静脉血栓时 继发于各类疾病如外科术后 创伤 恶性肿瘤 妊娠期 评估风险 项目选择 监测时机 易栓症如抗凝血酶缺陷 蛋白C缺陷 蛋白S缺陷诊断 年龄 家族史 实验室检测结果往往是唯一的依据 血栓的诊断 治疗和预防 在对患者进行诊断 治疗和预防的过程中 要持续进行 利益 风险 评估 评估手段1 影像学检查评估手段2 实验室检查实验室的手段更易被临床和患者接受 因此更为常用 临床无序 下腔静脉滤器的使用 血栓 止血相关的系统 内皮系统凝血系统抗凝血系统纤维蛋白溶解系统血小板系统血液流变学 内皮系统 血管内壁有一层内皮细胞 完整的内皮细胞是防御出血和血栓形成的最初防线 内皮细胞一旦损伤 易引发血栓形成 血管损伤的体内实验 动脉血栓 静脉血栓 凝血系统活化 外源性凝血途径与PT 反映F F F 和F 因子的水平 PT只反映凝血因子水平 并不反映凝血因子是否活化 PT的延长 PT的变化主要是延长 表示 和 因子中某一项或几项因子水平缺乏 例如 肝脏疾病 肝硬化 肠梗阻 DIC后期 口服抗凝药 华法林 等 PT反映4种维生素K依赖因子中的三种 F 凝血酶原 F F 华法林的作用 抗凝效果 减少F 效果相对较弱 起效需2d 抗栓效果 减少F 和F 作用重要 起效需6d PT对口服抗凝药的监测 PT对口服抗凝药的监测时间点 PT监测开始阶段每日1次 5d后改为每周2 3次 当INR稳定后可每周1次 2 0 3 0 平均2 5 口服华法林后6 7d内可达到最终的抗凝效果 INR 3 0 出血风险增加 口服抗凝药对蛋白C的影响 口服1 4d内 合并肝素 口服抗凝药 华法林 可降低F F F 蛋白C和蛋白S的水平 用药后 蛋白C水平比F F F 更早的降低 导致在这些凝血因子水平降低前患者由于抗凝血功能减弱而出现高凝状态 口服抗凝药的副作用 出血皮肤坏死 虽不常见 但往往严重 通常发生在用药后的第3 8日 由广泛的微静脉血栓和皮下脂肪内的毛细血管栓塞造成 与蛋白C缺乏有关 抗凝药物的敏感性 食物对华发林的影响体重对华法林的影响抗心律失常药物甲状腺功能的影响 内源性凝血途径与APTT 反映内源性凝血途径中F F F F 因子的水平 APTT只反映因子水平 并不反映凝血因子是否活化 APTT的延长 APTT延长 表示 因子中某一项或几项因子水平缺乏 肝脏疾病 肝硬化 肠梗阻 DIC后期 血友病A 血友病B 肝素等 亚临床型血友病甲患者APTT可以正常 血友病A常见的临床表现 膝关节的滑膜出血 踝 髋 肘 肩 腕关节出血 腰大肌 腹膜后肌群 大腿肌群 腓肠肌 前臂肌群 深部肌肉等 假肿瘤 血友病性血囊肿 创伤或外科手术后出血消化道症状 呕血 黑便 血便 腹痛 颅脑损伤后的颅内出血 APTT F 对血友病A的鉴别 重 中 轻型血友病A患者的APTT显著延长 亚临床型血友病A患者的APTT可以正常 血友病诊断路径 50岁 男性患者 主诉无继往病史 无家族史 关节腔出血 医生建议凝血因子 测定 活性95 实验室建议测定APTT 32秒实验室思考 APTT正常 排除重 中 轻型血友病 凝血因子 正常 排除血友病A 有可能是因子 缺乏的血友病B 亚临床型 或凝血因子 缺乏症 思路明确 测定因子 血友病B 亚临床型 肝素与APTT 普通肝素通常采用APTT监测 以判断疗效 该值一般应维持于正常值的1 5 2 5倍 不同设备与试剂APTT参考值略有不同 即使APTT在治疗范围内 也可出现严重的出血并发症 最初24 48小时内的APTT亚治疗量范围 肝素与APTT肝素的耐药性 富组胺糖蛋白 弹力蛋白 PF4等可竞争性抑制肝素与凝血酶结合 遗传性抗凝血酶 缺乏 AT40 60 肝硬化 肾病综合征 DIC等 AT 25 上述情况存在时 即使给予大剂量肝素亦不能使APTT延长 抗凝血系统 易栓症的筛查 目前来看 我们发现易栓症较多的还是集中于抗凝血酶 蛋白C和蛋白S缺陷等方面 实验室检查是易栓症筛查的最有效手段 进行有效的实验室检测 利于患者在未来可能进行的创伤性治疗或侵入性诊断过程中避免血栓的风险 易栓症 1 男 37岁 左下胸部疼痛伴坐姿背痛 放射疼痛 深吸气和活动后加剧 伴发热 体温38 3 咯血 有血块 暗红色 入院6天后 出现腹痛 ECT未发现明显的肺栓塞 D 二聚体8700 g L 主诉 无明显的家族史 易栓症 1肺栓塞 肠系膜静脉 腹主动脉 肾静脉 易栓症 1 纤维蛋白溶解系统的调节 肥胖 不死的癌症 肥胖的发病因素可分为遗传及环境因素两类 大多数肥胖病是遗传因素及环境因素共同参与且相互作用引起的复杂病 导致多种疾病 胰岛素抵抗 代谢综合征和II型糖尿病 心脑血管疾病 血栓形成 近来的研究 脂肪组织 内分泌器官 纤溶酶原活化剂抑制物 1 PAI 1 可由脂肪组织合成 其水平在肥胖患者的血浆中增高 在体重减轻时降低 此外 PAI 1的水平还与内脏组织中脂肪含量相关 提示PAI 1与肥胖的发展可能存在关联 特别是腹型肥胖 中国人的梨型腹 心脑血管疾病发生率高 但由于PAI 1尚缺乏在肥胖患者中明确且规范化的评估 因此PAI 1在肥胖发展中扮演的角色尚未被完全确定 血液流变学 健康人的Hb Hct RBC的浮动只在很窄的范围内 较大范围浮动 提示病理改变 如Hb20g L的变化 评估方法 避免习惯性思维和错误的评价方式 不宜横向比较 应纵向比较 如Hct5 的变化 个性化评估 高粘滞血症 经济舱综合征 18小时的飞行旅程 HGB180 210g L 37 患者的D 二聚体 治疗 3d后 D Dimer均正常 错误的评价方式会导致对风险的误判 1995年10月 英国药物安全委员会警告 第三代避孕药会导致下肢深静脉血栓形成和肺栓塞的风险增加1倍 各大媒体竞相报道 引起巨大恐慌 女性们开始停用了这种避孕药 二代避孕药可使7000例妇女中有1例出现血栓症状 三代避孕药可使7000例妇女中有2例出现血栓症状 相对风险增加100 而绝对风险增加了1例 在随后的1年中 英格兰和威尔士的堕胎数量增加了13000例 还有同样数量的分娩案例 具有讽刺意味的是 流产 怀孕和分娩所增加的血栓风险远高于第三代避孕药 静脉血栓和肺栓塞 越来越严重的问题 肺栓塞下肢深静脉血栓形成肠系膜静脉栓塞肾静脉栓塞多部位的血管栓塞 特点1 数量越来越多特点2 程度越来越重 并不是所有的下肢肿胀都是静脉血栓 患者右侧下肢膝关节以下部位进行性肿胀 D 二聚体200 g L 内 外科基本确认为下肢静脉血栓 彩超 腘窝囊肿 腘窝囊肿切除术 痊愈 D 二聚体 D dimer 是诊断静脉血栓 溶栓监测和DIC的实验指标 D 二聚体是交联后纤维蛋白被纤溶酶降解的特异标志物之一 是确定纤维蛋白形成及继发性纤溶的指标 D 二聚体水平增高 DIC白血病妊娠后期脑血管疾病恶性肿瘤外科手术后肝脏疾病 长期卧床口服避孕药遗传性抗凝系统缺陷糖尿病深静脉血栓形成肺栓塞肾病综合征 检测指征 监测DIC 由白血病 脓毒症 创伤 子痫前期引起 诊断下肢深静脉血栓形成和肺栓塞 特别是外科手术和恶性肿瘤患者 对存在高凝状态或血栓前状态的疾病进行血栓风险监测 溶栓监测 肝脏疾病 肾脏疾病的血栓并发症或肾移植 血栓形成和高凝状态 高凝状态时多有微血栓不间断的形成 因此表现为D 二聚体增高 如果患者排除了血栓形成和高凝状态 可考虑是否存在肝脏疾病 肝脏疾病 肝脏疾病的发展可使纤溶系统功能亢进 患者的纤溶系统各项指标既具高凝状态的特点 又具有DIC特征 当出现诱因时 如感染 创伤诱发内毒素血症 可发展为典型的DIC 如果患者已经排除了血栓形成 高凝状态和肝脏疾病 应考虑是否存在恶性肿瘤 恶性肿瘤与止凝血障碍 恶性肿瘤对于止凝血系统总的影响是促凝 cancerprocoagulant 无论恶性实体瘤或是白血病都会导致患者出现严重的血栓形成趋势或血栓 恶性肿瘤与止凝血障碍 文献恶性肿瘤患者中血栓发病率约10 30 其中 以腺癌并发血栓最为常见 包括胰腺癌 肺癌 胃癌 卵巢癌 前列腺癌 结肠癌 肾癌 膀胱癌等 临床癌症患者常见术后血栓 下肢静脉血栓及肺栓塞 发生 可导致患者死亡 现状临床医生的关注点更多集中于 对于癌症患者术后进行抗凝治疗以减少肺栓塞发生 降低患者的死亡率 如应用LMWH 近年来的研究发现 临床实践中 对于不明原因的D 二聚体显著增高的患者 当排除了血栓性疾病和肝脏疾病后 则应高度怀疑 恶性肿瘤的可能性 临床观察发现 不明原因的 或 无症状 静脉血栓的存在 往往是癌症发生的预警性征兆 恶性肿瘤与静脉血栓 血栓与恶性肿瘤的关系存在两种模式其一 是恶性肿瘤的代谢产物或其对组织 血管的损伤激活凝血和血小板系统 其二 是血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏 并利于其转移 恶性肿瘤转移时导致高凝状态的机制 血小板和纤维蛋白原包裹肿瘤细胞 D 二聚体 F F FIB 恶性肿瘤时高凝状态的目的 肿瘤细胞表面被血小板和纤维蛋白原包裹 伪装的形成 使肿瘤细胞表面的特异性抗原不易被免疫监视系统所识别 保护肿瘤细胞不被免疫系统杀灭 有利于有利于恶性肿瘤细胞的血路转移 高凝状态的出现总是早于癌症表现 肿瘤转移的基础 血管生长 肿瘤侵袭和转移是肿瘤发生发展过程中最危险的阶段 临床中有 80 的患者死于肿瘤侵袭和转移的过程中 既往的研究表明 恶性肿瘤患者疾病发展过程中 持续存在高凝状态和血栓倾向 近年来的研究显示 抗凝治疗可对恶性肿瘤的转移和血管生长的抑制有效 肿瘤转移的基础 血管生长 肿瘤体积超过1 2mm3时 其继续生长依赖于肿瘤内部的新生血管 使其能获得足够的营养 肿瘤内部的血管生成 基底膜少 通透性强 内皮细胞不完整 内皮细胞更新速度快20倍 血管壁薄 缺乏神经和肌肉组织 不能产生收缩和扩张 通透性强 肿瘤的代谢产物大量入血 内皮细胞薄 易损伤 激活凝血系统 内皮细胞更新的速度快 释放促凝物质 D 二聚体 vWF增高 纤维蛋白原 F F 显著增高 康复科的患者 男性 65岁椎管内注射止痛药造成机械性损伤检查时 D 二聚体3000 g L LMWH应用无效 当患者血浆D 二聚体水平增高 并难以降低时应首先考虑存在三个问题 1 血栓形成和高凝状态 2 肝脏疾患 3 恶性肿瘤 相关血栓检查正常 肝脏检查正常 肿瘤标志物 CA242 CA199 进一步影像学检查 早期胆囊癌 切除 痊愈 抗凝治疗 研究者们一直尝试在有血栓风险的肿瘤患者中长期口服维生素K拮抗剂进行抗凝治疗 而目前应用低分子量肝素 LMWH 预防血栓栓塞再发生的治疗方法已经逐渐形成新的抗栓治疗标准 急性心肌梗死患者1例 急性心肌梗死症状心电图证实PT24 7secAPTT52 1secFIB 80mg dlD Dimer3700 g L与急性心肌梗死的通常结果不符 值班人员立即提醒临床医生 血常规WBC8 6 109 LRBC5 93 1012 LHGB168g LPLT86 109 L结果很类似AMI白细胞分类 暂无 另报 随后的变化 与患者家属沟通 取得同意后 实施PCI 6h后发生再梗塞再次进行血常规和凝血试验 随后的连续检测 WBC15 5 109 LWBC24 1 109 LWBC36 7 109 LWBC43 2 109 LD Dimer5775 g LD Dimer7591 g LD Dimer9062 g LD Dimer12954 g L HGB 进行性减低 100g L PLT 进行性减少 60 109 L 心梗的原因 患者存在冠状动脉粥样硬化 管腔狭窄 由白血病最初发生阶段的白血病细胞快速增殖引起的冠状动脉阻塞加剧 诱发急性心肌梗死 及时的反馈和建议避免了潜在医疗纠纷 慢粒急变 突发性耳聋 颅内占位 慢粒急变 2008 08 29男 21岁 颅内占位 血常规已经在外院完成 未提示异常 患者仅进行凝血实验检查DD 4400 g LAPTT 45 6secPT 20 1secINR 1 86FIB 163 6mg dl自行补作血常规 WBC 519 12 109 LRBC 2 34 1012 LHGB 88g LHCT 23 4 PLT 162 109 L 化疗前后D 二聚体水平变化 L1化疗前后D 二聚体水平变化 21天 M1化疗前后D 二聚体水平变化 11天 临床困惑 术后静脉血栓的观察时机 许多临床医生认为外科术后监测D 二聚体意义并不大 因为术后D 二聚体水平增高是必然的 医生们往往认为手术损伤造成的D 二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高的趋势 问题是恰恰术后患者易发血栓 根据国内外的研究资料 大体上将腹部外科手术根据严重程度分为三型 腹壁手术 型 腹腔内手术 型 腹膜后或肝脏手术 型 患者D 二聚体水平在术后增高 在术后第7天达到峰值 不同手术后D 二聚体变化的特点 型腹壁手术后 D 二聚体峰值没有超过正常范围 型腹腔内手术后 D 二聚体峰值可达到1500ng ml 约在最多25天后恢复至正常范围 型腹膜后或肝脏手术后 D 二聚体峰值达可到4000ng ml 约在最多38天内恢复至正常范围 D 二聚体在达到峰值水平后通常是以指数方式清除 约每天减少6 这种清除方式使D 二聚体有足够的预测能力以评估患者在手术后的血栓风险 手术类型 手术持续时间和术前D 二聚体水平的增高可对患者术后D 二聚体峰值产生显著的影响 特别是腹部外科手术后的一段时间内 患者的D 二聚体水平增高 而连续监测其水平的变化 对于评估患者术后的静脉血栓风险具有价值 其他手术 髋关节置换术髋关节骨折膝关节置换术膝关节骨折手术脊柱手术神经外科手术创伤脊髓损伤血管外科妇科手术泌尿科腹腔镜胸外科恶性肿瘤切除术 血栓风险更为严重围手术期的抗凝实验室密切监测 总结D 二聚体 当患者的血浆D 二聚体水平显著增高时 应考虑患者可能存在3个可能的问题 1 血栓性疾病或高凝状态2 肝脏疾患3 恶性肿瘤 D 二聚体不增高 陈旧性血栓形成时 D 二聚体不增高 原发性纤溶症时 D 二聚体不增高 与继发性纤溶亢进的鉴别要点 数据评估及影响因素 D 二聚体的半寿期为6 8h 当纤维蛋白形成终止后 D 二聚体可能在12 24h内发生较大幅度的水平变化 D 二聚体的出现是血管壁纤维蛋白沉淀的标志 并与继发性纤溶亢进相关联 此过程可能发生在受损血管壁修复过程中或血栓形成的局部 某些药物可能会促进这一过程 数据评估及影响因素 在循环中 D 二聚体与E片段构成复合物形式存在 DD E 由于纤溶酶水解程度不同 因此患者血浆所包含的降解片段中可含有1个或数个D 二聚体 故其相对分子质量可为50 228000 道尔顿 各品牌试剂中的抗D 二聚体单克隆抗体是针对不同分子量的纤维蛋白降解片段制备的 所以 目前对D 二聚体的检测实质上是对包含混合有D 二聚体的纤维蛋白降解片段进行测定 数据评估及影响因素 每个医院或实验室所使用的D 二聚体试剂不同导致不同实验室间D 二聚体测定结果可比性较差 难以进行连续监测 因此建议连续对患者的D 二聚体水平进行监测时 尽可能采用来自于同一实验室的数据 风险的来源 妊娠期的血栓形成 1 围产期血栓风险的确认 2 妊高症的评估 干预时机 3 抗凝治疗安全性的评估 4 多次妊娠丢失后的筛查 5 抗凝药物的使用 华法林 可导致胎儿畸形 UFH和LMWH 对胎儿安全 妊娠期的血栓类型 下肢静脉血栓形成最为常见 左下肢发病显著多于右下肢 这与左髂总静脉解剖位置有关 其次为肺栓塞 脑栓塞 心肌梗塞较为少见 传统资料认为 罹患血栓事件的风险主要发生在妊娠后期或产后短时间内 但近二十年间的研究显示 多数血栓栓塞发生在分娩前 其原因可能与住院期间孕妇产后的预防性措施有关 而应用LMWH的效果显著 子痫前期与血栓 正常妊娠时 血管内皮损伤导致血栓形成的可能性相对较小 子痫前期时 血管内皮损伤所致的病理改变是基本病理变化和发病的核心环节 慢性DIC过程 D 二聚体进行性 FIB进行性 抗凝血酶 AT 反映DIC风险水平 vWF Ag 反映血管内皮损伤程度 存在血栓形成倾向的孕妇的妊娠合并症风险 孕妇存在以下指征时 应考虑测定LA和 或ACA 包括 1 孕妇多次发生早期妊娠丢失 3次以上的流产 或无法解释的妊娠丢失 2 APTT延长 或凝血因子 活性 至少两项以上减低 且原因无法解释 3 不明原因的动脉或静脉血栓栓塞 4 自身免疫性疾病 5 滥用毒品或普鲁卡因酰胺 周围动脉闭塞 PAD 动脉粥样硬化性周围动脉疾病早期通常是无症状的 本病起病隐匿 进展缓慢 常呈周期性发作 一旦出现症状 则多以间歇性跛行症状出现 严重时可见肢端坏疽 慢性肾功能不全 糖尿病 脂质代谢紊乱 高血压和大量吸烟是进行性PAD的风险因素 PAD可增加心血管疾病和卒中死亡率2 3倍 众多因素中 主动或被动吸烟是诱发本病发生和发展的重要原因 慢性心力衰竭 HF 是临床常见的危重症 是各种心脏疾病的主要并发症 其发病率及死亡率很高 静脉血栓 肺栓塞 卒中以及外周血管的栓塞频繁发生 脑卒中 急性动脉血栓栓塞引发的心源性猝死的风险高 HF患者存在的血栓风险 1 低心输出量引起血流动力学的异常 心腔扩张 血液在外周血管床上淤滞 2 血管壁损伤 内皮细胞损伤或功能紊乱 3 以及血液成分异常变化 如纤维蛋白原增高 这些异常因素也恰恰符合Virchow关于血栓形成的三个要素 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭 甲状腺疾病与止凝血机能紊乱 许多核医学和内分泌医生并不知道 甲状腺功能紊乱患者外周血中存在明显的止凝血异常 实验室检查时 检验人员往往发现 甲亢患者可出现血浆FIB浓度减低以及APTT延长的现象 临床上 医生们感觉似乎甲亢或甲减住院患者从未发生明显的出血或者血栓事件 甲状腺疾病与止凝血机能紊乱 甲状腺疾病与止血系统异常之间作用机制和其临床影响还没有被清晰的阐明 已有研究显示 甲状腺疾病可改变一级和二级止血 导致出血和血栓形成 病理生理机制可能是甲状腺激素过剩或缺乏 对于血管壁的损伤 自身免疫或者甲状腺腺体增大造成的直接的机械性影响 甲亢患者vWF水平增高 甲减患者vWF水平减低 存在获得性血管性血友病 vWD 美国Omega 3 1例甲减患者发生严重出血 寻求实验室帮助 vWF Ag水平很低 患者近期服用美国Omega 3 Omega 3的说明书上标明不可与抗凝药物和 或抗血小板药物合并使用 以防出血 Omega 3可使部分人群的FIB减低 核医学科的医生要求对甲亢和甲减的患者进行凝血实验和vWF Ag常规测定 同时要求患者在治疗期间避免服用具有抗凝 抗血小板效果药物或保健品 甲状腺疾病对华法林疗效的影响 许多临床医生还没有认识到 1 甲状腺机能亢进时 可增强维生素K拮抗剂的效果 2 甲状腺机能减退时 可削弱维生素K拮抗剂的效果 华法林功效增强被认为与提高药物效果有关 这意味着 1 甲亢患者需要减少华法林剂量才能实现预期的INR 2 甲减患者比甲状腺机能正常的抗凝治疗患者需要更高的华法林剂量才能获得预期的INR 视网膜血管阻塞与止凝血异常 视网膜中央动脉阻塞 1 最常见于老年人 男性发病多于女性 多为单眼发病 2 视力受损程度与阻塞部位 阻塞血管大小以及阻塞程度有关 治疗早的患者预后较好 视网膜中央静脉阻塞 1 视网膜静脉阻塞是持久视觉损害的重要原因 2 随着年龄的增加 RVO的发病率亦有所增加 大约超过90 的进行性RVO患者年龄超过50岁 3 男性发病率稍多于女性 患者常伴有糖尿病 高血压及动脉粥样硬化等全身性疾病 视网膜中央动脉阻塞 由于视网膜对缺氧十分敏感 因此对于治疗而言 主要目的在于恢复视网膜的血液循环和视网膜的功能 建议在视力丧失后24小时内进行治疗 如发现患者存在高凝状态 立即反馈临床 包括 纤维蛋白原水平增高 D 二聚体水平增高 凝血因子 活性增高 抗凝血酶缺陷 蛋白C和 或蛋白S缺陷 高