常用糖皮质激素类药物制剂及特点-王强.ppt

常用糖皮质激素类药物制剂及特点 北京协和医院药剂科李大魁王强 全身给药口服给药静脉给药肌内给药 局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药 糖皮质激素给药途径 内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone 外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone 全身用糖皮质激素常用药物 内源性糖皮质激素 可的松C11位羟化 糖皮质激素活性 内源性糖皮质激素 与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物 有哪些 其中具有生理活性的是 其中没有生理活性 是无活性代谢物的是 两者之间的关系是什么 发生代谢转换的部位是 氢化可的松可的松 氢化可的松 可的松 在代谢中相互转化 肝脏 氢化可的松vs可的松 关联与差异 肝功能障碍患者可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松 急性或严重应激状态 使用氢化可的松无需代谢的活性成分 直接发挥作用 人工合成糖皮质激素 1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用 1948年 1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎 正作用 副作用 糖皮质激素活性 盐皮质激素活性 抑制类风关所需剂量 正常代谢功能扩大 内源性糖皮质激素 外源性糖皮质激素 糖皮质激素活性 4盐皮质激素活性 0 8 C1 C2双键结构 无需肝脏代谢活化 亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0 糖皮质活性盐皮质活性 亲脂性增加糖皮质活性 5盐皮质活性 0 5 药理学作用改变 药代动力学特征改变 与糖皮质激素受体亲和作用 盐皮质激素作用没有增强略有下降 生物半衰期 抗炎作用 血浆半衰期延长 代谢降低 化学结构变化 水钠潴留 蛋白结合降低游离增加 抗炎作用增强 作用时间延长 C1 2位不饱和双键环A几何形态改变 泼尼松龙泼尼松 抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础 其中具有生理活性的是 其中没有生理活性 是无活性代谢物的是 两者之间的关系 发生代谢转换的部位是 关联与差异 泼尼松龙 泼尼松 在代谢中相互转化 肝脏 泼尼松龙vs泼尼松 肝功能障碍患者 直接使用活性成分泼尼松龙泼尼松不能有效代谢成为活性产物 药理学作用改变 药代动力学特征改变 与糖皮质激素受体亲和作用 盐皮质激素作用更大幅度继续下降 组织分布生物半衰期 抗炎作用 组织穿透性更好 代谢降低 化学结构变化 水钠潴留 分布体积更大 抗炎作用增强 作用时间延长 C6位 甲基取代C1 2位不饱和双键 甲泼尼龙 脂溶性增加 生物半衰期延长 蛋白结合降低游离增加 药理学作用改变 药代动力学特征改变 与糖皮质激素受体亲和作用 盐皮质激素作用明显下降 组织分布生物半衰期 抗炎作用 组织穿透性加强 代谢降低 化学结构变化 水钠潴留 分布体积变大 抗炎作用增强 作用时间延长 C9位 氟代基团C16位 甲基取代C1 2位双键 地塞米松 脂溶性增加 抗炎活性增加 受体亲和力增加 蛋白结合降低游离增加 生物半衰期延长 糖皮质激素糖盐代谢作用 糖皮质激素半衰期 血浆和生物 糖皮质激素蛋白结合作用 不同糖皮质激素抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究 Langhoff等人的研究指出 甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物 ErikLanghoffetal Int J Immunopharmac Vol9 No 4 469 473 1987 甲泼尼龙 地塞米松 泼尼松龙 氢化可的松 可的松112 20 610 生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用 长期或终生服用生理替代剂量 原发性 继发性 垂体性 肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生 疾病特点 用药特点 急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况 静脉滴注氢化可的松 危象时 静脉给药迅速发挥作用 无需肝药酶活化 直接发挥药理作用 中枢神经系统抑制肝功能不全 口服 氢化可的松静脉 氢化可的松琥珀酸钠 不能使用氢化可的松注射液含50 乙醇 相同的抗炎作用 服用等效剂量糖皮质激素 药理作用 药物治疗相关影响因素 有效性 安全性 具有较短的生物半衰期 没有盐皮质激素作用 对HPA轴抑制作用小 具有较强的抗炎活性 治疗指数高 起效快 药效平稳 肝功能不全是否适用 总结 中效激素用于抗炎治疗 HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙 糖 盐作用比较好 长期服用疗效稳定 适用于肝功能不全患者 注射剂可用于静脉 做冲击治疗 泼尼松 龙 糖 盐作用比次之 可长期服用 泼尼松龙适用于肝功能不全患者 不宜使用泼尼松 长效激素生物半衰期长 HPA轴抑制作用长而强 不宜长期使用抗炎治疗指数高 用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合 全身用糖皮质激素常用药物 制剂及特点 糖皮质激素类药物注射剂的分类 溶液型注射剂or注射用无菌粉末 无色澄清液体 可静脉或肌内注射起效迅速药效最快 常作急救混悬型注射剂 乳白色微细颗粒混悬液 严禁静脉注射混悬液或乳浊液引起毛细血管栓塞一般仅供肌内注射吸收缓慢 药物作用时间延长 延长作用时间和给药间隔 减少给药次数 但不能代替口服治疗关节内注射不作预防或慢性病维持用药 只作为急症或恶化情况下的短期用药 高效 速效 长效 给药途径 治疗效果 溶液型 混悬型 静脉给药 肌内给药 冻干粉针 关节内给药 药物剂型 药物剂型 给药途径 治疗效果 注射剂相关其它问题 溶媒和附加剂 溶媒 乙醇乙醇浓度 10 时肌注有疼痛感静注时应防止溶血的发生 乙醇易透过人红细胞膜 乙醇浓度 60 时 体外试验表明 红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀 乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50 浓度不易过高 使用前应充分稀释 可静点 不能静注 氢化可的松注射液含乙醇50 使用前必须充分稀释 加25倍生理盐水或5 葡萄糖注射液500毫升稀释 只能静脉滴注 注射剂相关其它问题 溶媒和附加剂 附加剂局部止痛剂苯甲醇0 9 苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受1 有溶血现象2 苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结 甲泼尼龙说明书 本品使用苯甲醇作为溶媒 禁止用于儿童肌肉注射曲安奈德说明书 本品含苯甲醇 儿童禁用 注射剂相关其它问题 体外配伍 氢化可的松琥珀酸钠多柔比星多西环素麻黄碱麦角胺肝素肝素钠肼屈嗪伊达比星卡那霉素硫酸镁甲氧西林甲氨蝶呤甲泼尼龙甲硝唑 克霉唑 氯己定萘夫西林 氢化可的松琥珀酸钠氨茶碱异戊巴比妥氨苄西林维生素C硫酸博来霉素羧苄西林头孢噻吩氯霉素多粘菌素E维生素B12阿糖胞苷达卡巴嗪地西泮茶苯海明苯海拉明多沙普仑 氢化可的松琥珀酸钠萘夫西林土霉素青霉素戊巴比妥苯巴比妥苯妥英普鲁卡因乙二磺酸甲哌氯丙嗪丙嗪异丙嗪沙格司亭司可巴比妥四环素万古霉素维生素BC复方 注射剂相关其它问题 体外配伍 氢化可的松头孢孟多头孢唑林头孢西丁甲基多巴拉氧头孢新生霉素异丙嗪 氢化可的松磷酸钠沙格司亭多沙普仑米托蒽醌 氢化可的松琥珀酸钠5 葡萄糖 乳酸林格注射液5 葡萄糖 林格注射液 甲泼尼龙氨茶碱葡萄糖酸钙头孢噻吩阿糖胞苷肝素肝素钠氢化可的松琥珀酸钠间羟胺青霉素G钠氯化钾异丙嗪沙格司亭Tigercycline维生素BC复合物 甲泼尼龙琥珀酸钠别嘌醇钠氨茶碱安吖啶葡萄糖酸钙头孢噻吩阿糖胞苷多沙普仑非诺多泮非格司亭格隆溴铵常规胰岛素间羟胺萘夫西林昂丹司琼紫杉醇青霉素丙泊酚四环素长春瑞滨 注射剂相关其它问题 体外配伍 泼尼松龙葡庚糖酸钙葡萄糖酸钙茶苯海明间羟胺甲氨蝶呤多粘菌素B丙氯拉嗪丙嗪异丙嗪 泼尼松龙磷酸钠间羟胺 地塞米松阿米卡星盐酸氯丙嗪盐酸柔红霉素苯海拉明多沙普仑多柔比星格隆溴铵氢吗啡酮劳拉西泮间羟胺昂丹司琼丙氯拉嗪万古霉素 地塞米松磷酸钠盐酸苯海拉明多沙普仑非诺多泮硝酸镓伊达比星劳拉西泮甲氧氯普胺昂丹司琼盐酸昂丹司琼 注射剂相关其它问题 体外配伍 影响药物静脉配伍的因素有很多 主要有以下几方面药物本身的因素包括 主药的剂型 规格 浓度 体积 处方中所含的其它成分或添加剂 如缓冲液系统 防腐剂 稳定剂 稀释液的pH值 渗透压 溶液离子强度等 药物存放条件及外界环境对药物配伍的影响 温度 室温或冷冻或光照条件 混合液的pH值 浓度 配制后存放的时间 药物的吸附和滤过特性 注射或输液容器的性质等 由于上述诸多可变因素对药物配伍变化的影响 因此要想对其做出绝对的结论是困难也是不可能的 全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征 国内多为普通片剂 种类较少可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 地塞米松 倍他米松吸收好 肝脏首过效应小 生物利用度在70 80 药物脂溶性高 吸收好 肝脏首过效应小 生物利用度高 甲泼尼龙与泼尼松龙相比 脂溶性增加 代谢降低 使其分布容积更大 具有更好的组织穿透性 经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激素常用药物 制剂及特点 吸入给药方式评价 优点治疗范围局限在目标器官内 局部抗炎作用强将药物直接输送到患病部位 直接作用于呼吸道病变部位药物浓度高药物起效迅速全身不良反应减少或减轻局部用药较全身用药 药物剂量显著降低HPA轴抑制作用显著降低通过消化道和呼吸道进入血液药物量小 大部分被肝脏灭活 缺点给药装置种类繁多对操作技能及患者培训要求较高 患者通常缺乏装置使用的知识 吸入型糖皮质激素筛选和研制方向 局部抗炎活性越强越好亲脂性要高 与皮质激素受体亲和力要高到达靶细胞药物要多 停留时间要长全身作用越少越好 药物代谢动力学性质首过代谢要强 吸收要少 生物利用度低 代谢物活性要小半衰期要短 具有很快的全身清除率 局部抗炎活性vs全身作用的比例 第1个批准用于婴儿哮喘的药物和皮质激素雾化剂型 可用于治疗小儿毛细支气管炎和急性喉炎 肺内沉积率高 治疗急性喉炎比甲泼尼龙 地塞米松静脉注射见效快 可缩短治疗时间 布地奈德雾化吸入剂 吸入型糖皮质激素不良反应 全身不良反应吸入给药具有较高的呼吸道内活性 局部用药的全身不良反应与全身用药相比少而轻80 90 沉积在口腔内其中40 50 进入消化道吸收入血 通过肝脏首过效应而使全身生物利用度明显降低 10 20 吸入呼吸道 其中4 呼出体外 其余沉积在下呼吸道 有一部分被吸收入血 所以 按正确的使用方法 吸过后及时漱口 真正被吸收入血的药量很小 发生全身不良反应的危险因素增加严重哮喘患者吸入激素的治疗剂量提高干粉吸入剂储药量增加咽喉部刺激咽部不适 口干 咳嗽 嘶哑 口咽部霉菌感染 吸入性糖皮质激素类药物使用注意事项 吸入品种的选择不能随意用全身用糖皮质激素替代地塞米松雾化吸入疗法 全身吸收广泛 HPA轴抑制泼尼松雾化吸入疗法 水溶性强 局部疗效弱氢化可的松雾化吸入疗法 水溶性强 局部疗效弱 不同类激素在使用中不能随意替换 全身用糖皮质激素类药物体内相互作用 参见说明书和药学参考书主要考虑以下相关因素 如不良反应的叠加致溃疡药物 非甾体解热镇痛药致感染药物 免疫抑制剂 疫苗致高血糖药物 噻嗪类利尿药 致精神症状药物 三环类抗抑郁药致水肿药物 蛋白质同化激素酶代谢影响苯巴比妥 苯妥英 利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢 故同用时需适当增加剂量其他 糖皮质激素类药物老年患者用药 警惕高血压警惕糖尿病警惕更年期后女性骨质疏松加重 糖皮质激素类药物儿童用药 全身用药 须十分慎重 可抑制患儿生长和发育 长期服用发生骨质疏松症 股骨头缺血性坏死 青光眼 白内障的危险性增加采用短效或中效制剂 避免使用长效制剂 如地塞米松 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗 激素用量应根据体表面积而定 如果按体重计算则易发生过量 尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿 局部用药吸入型糖皮质激素布地奈德批准用于儿童正确使用吸入装置 保证剂量准确吸入后漱口并吐出 全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药 全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药 现有资料显示 激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论 临床研究结果有矛盾有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生虽然存在可疑致畸危险性 但应考虑孕妇疾病状态 权衡孕妇和胎儿利弊用药正常人群口腔裂的发生率低 1 1000 发生率略有增加 对整体畸形发生率影响很小妊娠12周后上颚发育结束 之后用药是安全的 全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药 氢化可的松透过胎盘比例小 10 15 85 经胎盘代谢失活为可的松 治疗孕妇疾患泼尼松龙经胎盘代谢失活为泼尼松 比例不详 但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患地塞米松透过胎盘比例大 46 54 经胎盘代谢失活 治疗胎儿疾患 全身用糖皮质激素类药物哺乳期用药 糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌 乳汁浓度是血浆浓度的5 25 经乳汁摄入的药量 0 1 的母体剂量 不足婴儿内源