胰岛素类似物的设计.ppt

胰岛素类似物 设计和临床应用 Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min NormalsubjectsType2diabetes 胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱 反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分钟左右 反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 3002001000 020406080 时间 分钟 血浆胰岛素 第一时相 第二时相 葡萄糖 7 9mmol pmmol L 2型糖尿病的病理生理 餐时胰岛素分泌缺陷 FPG 8mmol L FPG 12mmol L FPG12 15mmol L FPG 18mmol L 正常人 平均胰岛素 nmol L 0 20 240 时间 分钟 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病患者 fmol L 60 0 60 120 180 240 300 葡萄糖摄入后时间 分钟 60 30 45 血浆胰高糖素 60 0 60 120 180 240 300 血浆胰岛素 0 120 240 2型糖尿病患者 正常人 早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖 Pmol L 60 0 60 120 180 240 300 8 内源性葡萄糖生成 4 12 60 0 60 120 180 240 300 葡萄糖摄入后时间 分钟 5 10 15 20 血浆血糖 正常人 2型糖尿病患者 早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖 DECODE 在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系 DECODEStudyGroup Lancet1999 354 617 2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案 恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式 目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案 每天注射一次中效胰岛素每天注射二次预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素 睡前NPH胰岛素泵 西欧国家胰岛素注射方案变化趋势 13 10 8 9 58 50 47 38 14 16 17 22 14 20 21 24 2 4 5 6 3 2 1994 1997 2000 2002 One Tow Three Four Five Six Source RoperStarch2002 常规人胰岛素应用的局限性 吸收较慢 起效慢及作用时间长 餐后高血糖 注射时间不方便 低血糖危险增加 低血糖 影响胰岛素治疗的主要问题 DCCT证实在不增加低血糖风险的情况下 对血糖进行良好控制是非常困难的有30 以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖 DCCTResearchGroup Diabetes1997 46 271 286 Wardetal NZMedJ1990 103 339 341 超过3 4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素 13 23 64 30min 15 30min 15min OvermannH HeinemannL Injection mealinterval recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit DiabetesResClinPrac1999 43 137 142 诺和锐TM 商品名 诺和锐TM通用名 门冬胰岛素注射液活性成份 生物合成的人胰岛素类似物 insulinaspart 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 A21 B28 B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie Ser Thr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys Pro Asp 诺和锐TM 诺和锐TM 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单聚体 诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比 诺和锐补充早期胰岛素分泌 更好地控制餐后高血糖 内源性葡萄糖生成 诺和锐补充早期胰岛素分泌 更好地控制餐后高血糖 胰岛素生理性治疗方案 诺和锐基础 餐前强化治疗 正常胰岛素水平 平均值 皮下注射 NovoRapid NPH 进餐 Adaptedfrom Polonsky etal 1988 晚餐 NPH 早餐 午餐 糖尿病胰岛素生理性治疗方案诺和锐基础 餐前强化治疗 模拟生理性胰岛素分泌 诺和锐 治疗典型的基础量 餐时量治疗模式 加餐前注射诺和锐TM 一天的时刻 血浆血糖 mmol l 晚餐 NPH 早餐 午餐 AdaptedfromHomeetal 1998 18 诺和锐 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制 诺和锐可溶性人胰岛素 诺和锐 显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件 P D Home A Lindholm A Riis DiabetesMedicine17 762 70 2000 7 5 8 8 5 0 6 12 18 24 30 可溶性人胰岛素 诺和锐 月 HbA1c P 0 05 36 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件 2 0 1 0 0 5 次数 患者 年 72 P 0 001 诺和锐 可溶性人胰岛素 诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制 部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射 但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者 餐后注射具有很大的方便性 对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者 常规胰岛素按1 1转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟调整为餐前立即注射NPH胰岛素的用量有可能适当增加如果NPH用量增加较大 应改为早 晚各一次注射 诺和锐适宜人群 1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰岛素泵的患者无法按照医嘱保证餐前30分钟注射的患者 胰岛素生理性治疗方案 诺和锐胰岛素泵中使用 理想的泵用胰岛素有什么特点 Pump Tubing Canulla Insulindepot 结构稳定 不易结晶 起效迅速 减少胰岛素注射时间与起效时间之间的间隔 减少低血糖发生危险 在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生 AdaptedfromBodeBetal 2002 1 胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较 3 7 4 4 4 8 10 5 10 5 6 7 诺和锐 Lispro 常规人胰岛素 平均低血糖事件 患者 30天 所有低血糖事件 p 0 03 n 146 p 0 04 诺和锐更适合在胰岛素泵中使用 结晶更少 p 0 05 在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比 泵池 导管 Mean SD 结晶情况 诺和锐n 19 人胰岛素n 10 NovoRapidinpumptherapyprovidesgoodoverallglycaemiccontrol 诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病的长期控制 AdaptedfromBodeBetal 2002 1 HbA1c 1C 诺和锐 人胰岛素 Iispro n 146 8个时间点血糖谱 AdaptedfromBodeBetal 2002 1 80 100 120 140 160 180 200 220 Pre Post Pre Post Pre Post Bedtime Night 血糖 mmol l 诺和锐 人胰岛素 Iispro n 146 p 0 05 Breakfast Lunch Dinner 02 00 诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病24小时血糖控制 预混速效胰岛素类似物 诺和锐 30 含30 门冬胰岛素 70 精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为30R的替代产品 保持减少注射次数的优点 更好的控制餐后血糖 减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者 诺和锐 30的吸收示意图 门冬胰岛素吸收迅速 控制餐后高血糖 诺和锐 30 精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平 更接近生理性胰岛素分泌模式 生理性胰岛素分泌模式 门冬胰岛素 精蛋白结晶门冬胰岛素 诺和锐30 诺和锐 30的药代动力学与药效学特点 吸收快峰值高具有更快更强的降糖作用基础胰岛素作用时间相似 预混胰岛素诺和锐30中仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点 治疗3个月后餐后血糖的改善 血糖 mmol l 0 Pre 10 12 Post 8 6 诺和锐30 30R p 0 05 Lunch Pre Post Breakfast Pre Post Dinner Bedtime 0200h BoehmBetal DiabetMed2002 19 5 393 399 诺和锐 30显著降低餐后血糖的升幅 诺和锐30 30R 平均餐后血糖升幅 mmol l BoehmBetal DiabetMed2002 19 5 393 399 p 0 02 n 128 n 141 诺和锐 30降低严重低血糖的发生 低血糖发生例数 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 诺和锐30 30R 42例 20例 危险性降低50 BoehmBetal DiabetMed2002 19 5 393 399 n 138 n 153 诺和锐 30与NPH治疗2型糖尿病比较 NPH 口服药 单用口服药 无药物治疗 筛查 7 14days 16weeks 2weeks 每日2次注射诺和锐30 n 201 每日2次注射NPH n 202 恢复原有治疗 随机分组 ChristiansenJSetal Diabetes Obesity5 6 445 452 NPH单药治疗 诺和锐 30较NPH更好的降低餐后血糖升幅 0 69 1 33 0 56 1 26 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 不同治疗组间餐后血糖的差异 mmol l BreakfastLunchDinner p 0 005 p 0 0001 平均餐后血糖升幅 ChristiansenJSetal Diabetes Obesity5 6 445 452 诺和锐 30较NPH更好的改善HbA1c NovoMix 30 n 66 NPH n 66 ChangeinHbA1c 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 p 0 03 ChristiansenJSetal Diabetes Obesity5 6 445 452 每日2次诺和锐 30与二甲双胍合用疗效优于每日1次Glargine与二甲双胍合用 二甲双胍治疗A1C 8 0 的171例2型糖尿病患者入选随机分为2组 分别加用诺和锐30每日2次注射或Glargine每日1次注射 治疗28周两组在入选时基线情况相似 诺和锐 30组HbA1C达标率高于Glargine组 BIAsp2163 0 10 20 30 40 50 60 70 80 HbA1C 6 5