2013抗高血压3h

第三篇心血管系统药理学,抗 高 血 压 药 (antihypertensive drugs),第八章,又称降压药,Key points1.了解影响血压因素和高血压发生的机制。2. 根据药物的作用点，掌握抗高血压药物的分类.3. 重点掌握每类药物的作用机制、临床适应症和主要不良反应.4. 高血压治疗时如何选药，应该注意那些问题等。,高血压是最常见的心血管疾病，患病率高，我国发病率1.6亿(29.1%;前期34.1%)（2007）（5.17），欧美 20% 。最主要的危害是心、脑、肾血管病发症，使脑卒中、冠心病的主要危险因素。,高血压,流行病学,发病率及患病率总体情况：国家地区差异：工业化国家发展中国家 种族差异：美国黑人白人 年龄差异：老年人最为常见地区差异：北方南方，沿海农村 民族差异：高原少数民族患病率高性别差异不大。,病 因,遗传因素： 可能存在主要基因显性遗传和多基因关联遗传 环境因素： 饮食 摄盐过多所致高血压主要见于盐敏感的人群； 钾摄入与血压呈负相关； 多数认为低钙与高血压发生有关； 高蛋白、高饱和脂肪酸及酒精摄入。（北京高血脂31.1%） 精神应激 （高血糖6.6%） 脑力劳动者发病率高于体力劳动者； 精神紧张的职业发病率高； 噪声。其他因素： 体重 （北京成人50%）、避孕药、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。,高血压诊断的标准： 美国在2003年5月公布美国高血压预防、检测，评价和治疗全国联合委员会第七次报告(JNC-7)，与美国1997年第六次报告(JNC-6)和世界卫生组织(WHO)1999年报告有所不同，能否被 WHO和我国认可有待进一步研究和实践。现将JNC-7重点内容介绍如下。,高血压： 1级：收缩压140-159 mmHg 或舒张压90-99 mmHg 2级：收缩压160-179 mmHg 或舒张压100-109 mmHg 3级：收缩压180 mmHg 或舒张压110 mmHg,高血压,原发 : 90%,继发:10% 肾A狭窄、肾实质病 变、嗜铬细胞瘤、妊娠,直接并发症,脑血管意外,肾功衰竭,心力衰竭,冠心病,1.血压的形成、调节及影响因素 （1）血压的形成因素 血量：基本因素 心脏：泵功能 血管：封闭系统,Blood pressure and hypertension,体液因素肾素-血管紧张素-醛固酮系统 局部组织、循环、心、脑、肾组织血管收缩、心脏兴奋、血容量增加,肾 脏本身释放降压物质PGsBKKKPS血管扩张,（2）血压的调节因素,神经因素 中枢心血管中枢（延脑、孤束核） 外周交感和副交感 末梢释放 NA ,（3）影响血压的因素,血压=输出量总外周阻力心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液 的粘滞度等。,二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,一、神经调节：交感神经系统,发病机制,交感神经活性亢进,皮层下神经中枢功能变化,神经递质浓度与活性异常,交感神经系统活性亢进,血浆儿茶酚胺浓度升高,小动脉阻力增加,高血压,各种病因,肾性水钠潴留,各种病因,肾性水钠潴留,为避免组织过度灌注机体代偿,小动脉阻力增加,高血压,肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT2,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,高血压,心、血管重构,细胞膜离子转运异常,细胞膜通透性增强,钙泵活性降低,钠泵活性降低,细胞内Na+、Ca2+升高,血管收缩,心、血管重构,高血压,胰岛素抵抗（insulin resisitance,IR),胰岛素抵抗,高胰岛素血症,交感神经活性亢进,肾脏钠水潴留,高血压,大动脉弹性减退致使外周血管压力反射波提前是单纯收缩期高血压的主要机制。 总之，高血压是一组异质性疾病，病因发病机制不尽相同，一些细节问题尚须进一步研究。,病 理,小动脉 中层平滑肌细胞增殖和纤维化 ； 促进动脉粥样硬化。,心脏 左心室肥厚扩大（高血压心脏病），心衰。脑 脑出血、脑血栓、腔隙 性脑梗塞。肾脏 肾小球纤维化、萎缩；肾 小动脉硬化；动脉增生性 内膜炎及纤维素样坏死。 终致肾衰。,视网膜 小动脉痉挛、硬化、视网膜渗出、出血、视乳头水肿。,定义： 是一类能够降低血压，减轻靶器官损伤的药物。,第一节 抗高血压药物分类,分类：,第二节 常用抗高血压药物,三.肾素血管紧张素系统抑制药(renin-angiotensin system inhibitor),ACEI 卡托普利AT1阻断药(ARB) 氯沙坦肾素抑制药 雷米克林,BP1525%，由于舒张小A外周阻力所致心输出量不变或稍、肾血流量、脑、冠状A流量不变,血管紧张素转化酶抑制剂及血管 紧张素 受体阻断药,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸） 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）,Ag,Ag,ACE,BP,醛固酮,心室重构血管重构,血管紧张素原,肾素,缓激肽,降解产物,BP,ACEI降压机制：1.循环血液和组织部位AngII生成2.缓激肽降解 促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。3.减弱Ang对交感突触前膜AT1受体作用，NA4.防止血管平滑肌增生和血管重构5.肾脏Ang 醛固酮,ACEI常用药物,化学结构与分类1、分类（1）含有巯基（-SH）：卡托普利（开博通） （2）含有羧基（-COOH）：依那普利(悦宁定) （3）含有磷酸基（POO-）：福辛普利2、活性药与前药 依那普利依那普利酸，可与Zn2+结合 福辛普利福辛普利酸，可与Zn2+结合,药理作用,1.降压：无钠水储留，无耐受性、停药不反跳2.血流动力学：A ,V扩张 ，扩冠脉、脑血管，增加大血管的顺应性，增加肾血流。3.抑制和逆转心血管重构：抗心肌缺血与保护作用，防止心肌肥大与血管重构左室肥厚,左心功能障碍、心梗4.保护血管内皮功能：减少氧自由基和缓激肽降解。5.保护肾脏6.抗动脉粥样硬化,临床应用 : 1.各型高血压，2.难治性心衰3.急性心梗高血压者首选4.糖尿病肾病及其他肾病,不良反应1.低血压（2%）：应从小量开始2.刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs所致3.肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用4.血管神经性水肿5.高血K+、低血糖6.久用血Zn2+：皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+,临床评估ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量； ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率；ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿；ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗；ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率；ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,AT2受体阻断药,氯沙坦(losartan),缬沙坦(valsartan),厄贝沙坦( irbesartan),坎地沙坦(candesartan) 强大 持久,替米沙坦( telmisaryan),(1) 血管紧张素受体（AT）分型：AT1和AT2-4。（2）与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用；（3）AT2-4受体功能不清楚。,与ACEI相比的优点1.选择性强，不影响缓激肽系统2.对Ang拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的Ang均有作用 3.不良反应少：无咳嗽,无血管神经性水肿,氯沙坦（losartan),1.对AT1受体选择性阻断作用2.用于高血压治疗3.增加肾血流量，促进尿酸排泄4.逆转左室肥厚和血管增厚5.不增加对胰岛素的敏感性,钙离子的生理意义 钙是体内重要的的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知道钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与体内许多生理、生化反应，包括肌肉收缩、腺体分泌、递质释放、神经细胞兴奋性、组胺释放等。,二、钙通道阻滞药,Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应,钙拮抗药分类,二氢吡啶类： 硝苯地平、尼群地平、尼莫地平苯烷胺类： 维拉帕米、甲氧维拉帕米苯硫氮桌类： 地尔硫桌二苯哌嗪类： 氟桂嗪、桂利嗪二苯丙胺类： 二苯丙胺、芬地林,二氢吡啶类：硝苯地平 苯烷胺类： 维拉帕米 地尔硫卓类：地尔硫卓,血管和心脏,血管,长效类，起效平缓 t1/2长 反射性作用小防止和逆转心血管重构效佳；,尼群地平(nitrendipine): 中效,拉西地平(lacidipine)： 长效,氨氯地平(amlodipine)： 长效,注意：剂量不易过大，以免血压急剧下降， 引起心肌缺血，增加猝死率,硝苯地平(nifedipine)： 短效,药理作用,由于心血管系统细胞膜上钙通道密度较高，故钙拮抗药主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小。1.对平滑肌的作用：血管和支气管平滑肌松弛2.对心肌的作用：负性肌力作用 、负性频率和负性传导作用 3.心肌缺血的保护作用 4.抗动脉粥样硬化作用5.对红细胞和血小板结构与功能的影响：增加红细胞变形能 力，降低血液粘滞度抑制血小板聚集6.对肾脏功能的影响：保护作用,临床应用 建议使用其缓释剂或控释剂 主要是防治心血管病，近年也试用于其它系统疾病。 、高血压 、心绞痛 、心律失常 、慢性心衰 、肥厚性心肌病 6.偏头痛、脑血管疾病,优点： 作用温和，同时降低收缩压和舒张压 降压时不减少肾血流量肾病 不引起脂质和糖代谢异常糖尿病高脂血症 长期服用无耐受性,缺点： 反射性交感活性增强，尤其短效制剂 非二氢吡啶类抑制心脏，不宜用于心力衰竭，窦房结功能低下或心脏房室传导阻滞,不良反应 - 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 - 心悸，踝部水肿,硝苯地平 Nifedipine,可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h降压同时不降低重要器官血流量可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,初期：排Na+、利尿血容量BP长期：1.排Na+动脉壁细胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内Ca2+;2.血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性;3.诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）.,三、利尿药噻嗪类-氢氯噻嗪,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide特点： 作用较弱，平均降压10% 多数病人在用药后23周内见效 可用于各型高血压（基础降压药） 轻症单用，中、重症合用 能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率 小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻缺点: 血K+、Na+、Mg2+ -血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -血尿酸 -血肾素 -糖耐量( 糖尿病人禁用),高血压药物