复发性流产的治疗

复发性流产的治疗,一：复发性流产二：生殖免疫相关检查的选择三：胰岛素抵抗与复发性流产的关系四：复发性流产-先兆流产的治疗五：子宫内膜生长状态与自然流产六：孕晚期自然流产（宫颈机能不全）七：生化妊娠,一：复发性流产,妊娠12周前终止妊娠而自然流产者，发生率1-5%，约有50%原因不明，80%免疫因素。,原因：,1、染色体异常；2、免疫因素；3、内分泌因素：黄体功能不全，甲状腺功能下降，糖尿病等症；4、生殖器官畸形：双子宫、单角子宫、子宫纵膈。,主要介绍免疫性流产以及治疗免疫治疗成功率90%，抗凝治疗应用使治疗总成功率达90%以上。,1、同种免疫型：父方HLA相容性升高，封闭抗体缺乏： 由于封闭抗体的缺乏诱发、类免疫异常，淋巴免疫治疗（LIT）是最理想的治疗方法，主动免疫是1970-1979年实验动物研究1978年开始应用于RSA。,免疫性复发流产分类：,封闭抗体缺乏，不明原因RSA；夫妻间有2个或2个以上相同HLA；无抗女方的抗LC毒抗体；全身免疫状态正常，夫妻双方愿接受。,适应症：,LIT的来源：,丈夫的LC，无关个体LC，血缘亲属LC，自身LC.,方法：,取对方静脉血80ml，并做LC离心，配制后再孕前注射患者皮内4次，1次/周，在3-6个月内妊娠，孕后再注射4-5次，推荐在孕3个月内。,总结：,LIT对母胎都是安全的，子代自体受育与智力发育于同龄人无显著差异。,2、抗磷脂抗体APL（+）,其中以抗心磷脂抗体为主，其特征为强烈的抗凝血活性，直接造成血管内皮细胞损伤，抑制滋养细胞的功能。 治疗： 1、阿司匹林+肝素治疗； 2、也可用免疫球蛋白IVIG。,！,3、抗核抗体（+）,对抗体胎儿及胎盘DNA，强的松治疗。,4、ASA和APL等组织特异性抗体（+）,受孕困难，肝素+阿司匹林+强的松 辅助生育（IUI、IVF）,5、CD56+NK细胞 CD19+5+,细胞数量或活性升高分泌TNF和抗N转移因子抗体损伤妊娠,治疗：,孕前IVIg治疗抗体下降考虑妊娠孕期使用progacLIT治疗代理妊娠,二：生殖免疫相关检查的选择,1、遗传因素： 流产绒毛染色体核型分析，夫妻染色体核型分析，基因检测，G6PD缺乏筛查。2、内分泌： 女性激素，甲状腺功能，胰岛素功能，雄激素分类。,3、生殖解剖： 超声波、造影、宫腔镜、腹腔镜检查排除各种子宫、宫颈、阴道畸形和宫颈机能不全。4、感染： 白带RT，UU，CT，BV，外周感染，TORCH,5、血栓前状态：,有易导致血栓形成的多种血液学检查： 遗传性基因变异突变，如亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变； 获得性抗磷脂抗体（APL）引起抗磷脂综合症,6、内科疾病： 贫血，地贫筛查7、精神心理因素：焦虑，忧郁，恐惧8、环境： 化学、物理、室内环境、放射、高温、噪音等。,以上总结有关生殖免疫的检查，一旦发现免疫指标异常，表示存在处理指征，应采取相应治疗，并对患者同时存在的其他不良因素予以治疗。,三：胰岛素抵抗与复发性流产的关系,我们都知道复发性流产病因： 遗传因素、解剖因素、感染因素、内分泌因素、免疫因素，但其中仍有30-40%患者仍原因不明。,对PCOS高流产率所引发思考，研究到胰岛素抵抗是PCOS的重要发病机制之一，约30-75%病人存在胰岛素抵抗，经研究表明PCOS患者早期自然流产率明显增高，其与胰岛素抵抗及糖耐量异常均可引起早产及复发性流产率增高,通过国内外研究： 一、发现诱导排卵及早孕期间服用二甲双胍1-2g/d，研究患者早期流产率明显下降； 二、并发现PCOS患者妊娠期继服二甲双胍1-2g/d，其与对照组相比，流产率相比有明显差异。,三、有关胰岛素抵抗引起流产机理：1、其中有胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP-1）有利于围植入期胚胎和母体粘着，胰岛素可以负性调节其浓度，引起流产风险增加。2、高胰岛素血症上调血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的水平，诱发绒毛血栓形成、影响胎盘血供使滋养层发育不良导致流产。,小结：,对于有明显胰岛素抵抗者，通过改善生活方式医学干预降低胰岛素抵抗程度，对防 止再次发生流产可能有积极意义； 更进一步应做观察胰岛素抵抗与其他内分泌饮食及免疫因素的关系； 探讨胰岛素抵抗所导致的流产机理； 探讨妊娠期胰岛素抵抗的治疗方案； 对病人的长期追踪观察。,四：复发性流产先兆流产的治疗,建议：,早期阴道出血少，检查证实胚胎存活者，应积极保胎治疗，有条件应住院； 治疗期间定时监测胚胎存活情况； 治疗无效，阴道出血多或时间长者，应劝告病人放弃保胎，以免造成染色体异常儿的增加或过期流产。,治疗：,1、一般治疗： 闭经40天，子宫大小符合孕周的先兆流产，可先保胎，卧床、禁性生活，使用镇静、止血及安定药物；,2、孕激素补充疗法：,对黄体功能不全者，应根据血孕酮及血-HCG指标，而定黄体酮的用量，开始20-40mg，肌注，1次/日，HCG1000-2000u，肌注，隔日一次。治疗期间观察阴道出血量、血孕酮及血-HCG测定，B超监测胚胎情况，不可盲目坚持用药，以免胚胎稽留宫内；,3、血栓前状态治疗：,低分子肝素（LMWH）单独用药或联合阿司匹林是目前主要的治疗方法： （LMWH）5000IU H 2次/日，应用起始于-HCG诊断妊娠即可用药，待凝血纤溶指标项目恢复正常可停药， 阿司匹林应用50mg，治疗维持整个孕期。,4、不明原因（同种免疫因素）：,主要采用主动免疫治疗只适合于不明原因的淋巴细胞毒试验结果阴性的习惯性流产患者。 用淋巴细胞治疗、方法如前所述。,五：子宫内膜生长状态与自然流产,子宫内膜是胚胎种植，从中吸取营养并得以继续生长发育的重要组织。正常子宫内膜对成功妊娠具有重要的作用。如果子宫内膜发育异常，对胚胎的容受性下降则可导致不孕或自然流产。,（一）、子宫内膜形态学与自然流产,1、子宫纵膈：纵膈的内膜发育不良，对性激素的反应性下降，其纵膈内膜缺少血管分布均影响胚胎种植及发育。2、子宫内膜息肉：其机理可能与慢性炎症、子宫出血、胚胎种植异常和刺激子宫收缩有关。3、宫腔粘连：粘连及纤维化部分内膜对性激素的反应性减低，影响胚胎着床，增加流产率。,（二）、子宫内膜容受性与自然流产（从略）,形态学、分子生物学标志： 激素 细胞因子 粘附分子 糖蛋白,（三）治疗：,1、孕激素、HMG及HCG： 孕前：促排卵用HMG、HCG，排卵后加以孕激素； 早孕时，应用孕激素+HCG，据化验值、个体化治疗原则，一般应用到10-12周。,2、免疫治疗： 针对子宫内膜活检发现白细胞异常，例如UNK细胞异常增多，目前学术界提出很多免疫方法： 1：免疫球蛋白注射（IVIg）； 2：供者白细胞免疫、父亲细胞免疫、滋养细胞灌注； 3：大剂量糖皮质激素（脱氢皮质醇20mg/d）。 其中2及3的疗效不确切。,3、宫腔镜治疗：,纵膈、内膜息肉、纤维化、粘连、Asterman综合征，采用宫腔镜加以切除分离后流产率下降。,六：孕晚期自然流产（宫颈机能不全）,（一）宫颈机能不全：,病史：既往有晚期自然流产史；妇检：流产后1-2个月，复查用8号扩宫器顺利通过；B超：24周前经阴道超声查：宫颈管长度2.5cm。,（二）宫颈机能不全手术,妊娠前：1、宫颈内口松弛矫正术；2、预防性环扎术；3、腹腔镜下行环扎术（将来必须剖宫产终止妊娠）,妊娠期：治疗性环扎 于妊娠14-24周，其阴道B超查宫颈管长度2.5cm或在1.5cm以下，越早发现宫颈缩短环扎效果越好 拆线时间：36周可拆除缝线， 遇胎膜早破者应衡量早产与感染之间的利弊应个体化对待：如发在22周前，应及时拆线，22-31周间可促胎肺成熟后（地塞米松10mg，1次/日，连用2日）再拆线。 紧急环扎术：宫口已开。,环扎方法：,1、经阴道荷包缝合术、八字缝合术、U字缝合术；2、经腹腔镜下U字缝合术（在主韧带内）。,尽管存在处理上的争议，但多数学者认为临床情况进行环扎手术是必要的，手术可以预防早产，若有3次以上早产或晚期自然流产，最好在妊娠11-13周行环扎术，若前次在孕16-36周分娩，且阴道B超宫颈管长度2.5cm，其环扎术应在14-24周进行；若反复晚期自然流产者，前次妊娠有环扎术史，此次应考虑经腹腔镜行环扎术为宜。,七：生化妊娠,月经规律，停经少于35天，血HCG大于25u/L，B超不能显示孕囊回声称生化妊娠。 此妊娠在IVF中至关重要，自然妊娠中生化妊娠往往不清楚，早期妊娠常被忽视。,但对IVF后的胚胎移植监测较规则，若植入成功，早期胚胎移植后第9天可确定生化妊娠，所以生化妊娠对研究早期胚胎发育在妊娠中丢失的标记。 早期妊娠丢失在IVF的术语常被称为生化妊娠，2/3示子宫内膜接受性的不适致着床失败，1/3示胚胎本身因素致种植失败。,主要原因：,1、卵子质量下降：可因妇女年龄、生活环境、遗传、生活方式和放、化疗等，造成卵子衍生物胚胎质量差异而导致生