临床药代动力学绪论

1,临床药代动力学研究,2,进行人体药代动力学研究的新药类别,化学药,生物药1类, 全新药物:人体药代+临床2类, 新途径:人体药代+临床3类, 国内新:人体药代+临床4类, 改酸根、碱基:人体药代+临床5类, 改剂型:生物等效性或临床，人体药代+临床中药,天然药1类中, 有效成分单体: 同化学药己获境外上市许可者: 人体药代,3,临床药代动力学的基本概念临床药代动力学研究的设计与实施生物等效性试验设计与评价生物样本分析方法的建立与确证,4,临床药代动力学的基本概念,5,临床药代动力学（Clinical Pharmacokinetics )应用药代动力学基本规律和原理,指导临床合理用药的学科研究人体(健康人和患者)对药物处置的动力学过程及各种临床因素对药物体内过程的影响为科学评价药物及其制剂的临床应用价值提供理论和试验依据研究意义：为拟订临床用药方案提供药动学依据,6,临床药代动力学研究内容,新药临床药代动力学预测药物制剂的临床疗效和验证制剂的质量指导临床安全、有效和合理用药建立体内药物及其代谢物分析方法,7,一、动力学过程,一级动力学（线性）包括：一级吸收，一级消除特点：恒比吸收或消除零级动力学（非线性）包括：零级吸收，零级消除特点：恒量吸收或消除米曼（M-M）式动力学常先呈零级动力学，后呈一级动力学特点：常先恒量吸收或消除，后恒比吸收或消除,一级速率,零级速率,非线性速率,8,线性与非线性药代动力学,线性动力学吸收：一级吸收，AUC与剂量大小呈正相关消除：一级消除，t1/2恒定,与剂量无关非线性动力学吸收：AUC与剂量大小不相关消除：恒量消除，t1/2与剂量相关,9,二、房室模型,一室模型（瞬时分布）Ka: 吸收速率常数Ke: 消除速率常数Vd: 表观分布容积二室模型（延时分布）K12：1室到2室速率常数K21：2室到1室速率常数K10：消除速率常数V1：1室表观分布容积三室模型（延时分布）K13：1室到3室的速率常数K31：1室到3室的速率常数其他符号意义同二室,10,生物样本分析方法的建立与确证（常用分析方法 ）,色谱法 免疫学方法 光谱法 微生物检定法 抗生素药物,酶免疫分析法 放射免疫分析法 荧光免疫分析法,高效液相色谱法（HPLC） 气相色谱法（GC） 色谱-质谱联用法（LC/MS，GC/MS）,原子吸收分光光度法 荧光分光光度法,11,生物样本分析方法的建立与确证,1 基本概念 生物样品分析方法的建立和确证基本参数包括： （1）特异性 （2）灵敏度 （3）精密度 （4）准确度 （5）重现性 （6）稳定性,12,生物样本分析方法的建立与确证,满足基本参数需要确定：标准曲线与定量范围 精密度与准确度回收率 样品稳定性分析批和质控,13,生物样本分析方法的建立与确证,特异性指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力；必须证明所测定的物质是预期的分析物，内源性物质和其它代谢物不得干扰样品的测定；考察至少6个不同个体空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图及用药后的生物样品色谱图。 应确定保证分析方法特异性的最佳检测条件,14,生物样本分析方法的建立与确证,2. 标准曲线至少6个浓度建立标准曲线；定量范围要能覆盖全部待测浓度，不得外推；要求：最低浓度点偏差在20%以内，其余在15%以内；线性范围较宽时，用加权方法进行计算,15,生物样本分析方法的建立与确证,3. 定量下限(LLOQ)是标准曲线上的最低浓度点；能满足测定个t1/2时样品中药物浓度；或Cmax的1/10-1/20的药物浓度；准确度在真实浓度的80-120%, RSD20%;应由至少5个标准样品测试结果证明。,16,生物样本分析方法的建立与确证,4. 精密度与准确度 精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度；准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度。考察高、中、低3个浓度的质控样品，低浓度选择在LLOQ的3倍以内，高浓度接近标准曲线上限，中间选一个浓度；批内：每一浓度n5,批间：不同日连续测定3个分析批； 一般RSD15%, LLOQ附近RSD20%；准确度：一般在85-115%，LLOQ附近在80-120%。,17,生物样本分析方法的建立与确证,5. 样品稳定性对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察；确定生物样品的存放条件和时间；储备液的稳定性；样品处理后的溶液中分析物的稳定性。,18,生物样本分析方法的建立与确证,6.回收率考察高、中、低3个浓度的提取回收率；3个浓度的提取回收率测定结果应基本一致；保证精密和可重现性。,19,生物样本分析方