肿瘤化放综合治疗及在常见恶性肿瘤上的应用2013年01月进修医生

肿瘤多学科综合治疗,复旦大学附属肿瘤医院傅小龙2013年01月,根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用各种有效的治疗手段，以最适当的费用取得最佳疗效，同时最大限度保持病人的生存质量。,综合治疗的定义,恶性肿瘤,范围局限/局部浸润,局部 全身治疗,控制,全身/姑息治疗为主,随访,复发/未控,二线治疗,远处转移,局部治疗 手术 放疗,常用治疗方法的分类,全身治疗 化疗 生物治疗 中医中药,手术,+放,疗,放疗+化疗,基,因,治,中药,加,热,综合治疗的原则,疗,分期治疗局部与全身并重个体化治疗生存与生活质量并重成本与效益并重中西医并重,分期治疗 (1),TMN分期：, 统一划分肿瘤侵犯的范围、程度 帮助制订治疗计划 估计预后和评价疗效 信息交换和比较 进行后续研究,分期治疗（2）,不同分期的肿瘤，治疗策略完全不同,肺癌治疗原则 I 手术或SABR II 手术 IIIA 新辅助化疗 手术/放疗 或放疗+化疗 IIIB 放+化疗 IV 化疗/化+放疗,局部与全身并重,(乳腺)原位癌 微小癌 I期 II期 III期 IV期/炎性癌 100% 100%局部病变转移性疾病淋巴结转移率,个体化治疗,术后生存率,根据病人的治疗耐受性、个人愿望以及肿瘤的异质性、分期，来具体决定治疗方案。 仍处探索阶段,生存与生活质量并重,社会,心理,生,物,医学模式,减少治疗相关的损伤， -乳癌的保乳治疗 -乳房再造 重视姑息和支持治疗 -三阶段止痛法,成本与效益并重, 合理使用有限的卫生资源 成本最低(Cost Minimization) 成本-效果(Cost Effectiveness) 成本-效用(Cost Utility) 成本-效益(Cost Benefit),中西医并重, 优越性 整体观 强调调节与平衡 辨证施治 毒副作用一般较小 (但绝对存在) 治疗成本较低, 应用 辅助治疗， 减轻症状 机体康复、 调节,综合治疗的应用,手术 放疗 化疗 术前 术中 术后,放疗与化疗 新辅助化疗 同期放化疗 辅助化疗,三大疗法的辅助 中医中药 生物治疗,综合治疗的常用方式,一. 放疗与手术的综合治疗,1) 术前放射 Pre-operative RT2) 术中放射 Intraoperative RT3) 术后放射 Post-operative RT,放疗+手术综合治疗,术前放疗的优点,杀灭亚临床病灶，缩小手术范围使原发肿瘤缩小, 减少粘连, 降低手术难度，提高切除率，包括无法切除 能够切除减轻病人的症状，增加病人战胜疾病的信心降低肿瘤细胞的活力，从而减少肿瘤种植及医源性播散,放疗+手术综合治疗,术前放疗的缺点,如放疗与手术间隔过长，术后病理诊断的准确性(如细胞分化程度)可能受影响肿瘤最初的侵犯范围在放疗后较难确定可能影响分期的准确性部分病人伤口的愈合延迟增加了一定的费用,放疗+手术综合治疗,术前放射的应用,剂量一般是根治剂量的2/3，间隔4周手术有时(如直肠癌)给予 1-2 次大剂量分割照射，1-2周内手术食管癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌及晚期头颈部肿瘤都可行术前放射,放疗+手术综合治疗,术中放射治疗,为避开小肠等放射耐受性差的组织或脏器，利用术中直视的机会，推开这些组织，用电子线对残存肿瘤、瘤床进行单次大剂量照射胃癌、胰腺癌等应用较多,术中放疗专用加速器,放疗+手术综合治疗,术中放射治疗,为避开小肠等放射耐受性差的组织或脏器，利用术中直视的机会，推开这些组织，用电子线对残存肿瘤、瘤床或淋巴引流区进行单次大剂量照射胃癌、胰腺癌等应用较多,放疗+手术综合治疗,术后放射治疗,目的：杀灭术后亚临床灶和残留的肿瘤细胞优点：部位明确 术后肿瘤的负荷减轻 肿瘤细胞的氧合较好,放疗+手术综合治疗,术后放疗的指征,1）手术切缘有癌细胞残留2）手术切缘距离肿瘤太近3）有淋巴结转移而手术不能清除干净， 行淋巴引流区照射4）对肿瘤行姑息性切除，局部有残留,放疗+手术综合治疗,术后放疗的应用,放疗时机：伤口愈合后开始剂量：接近根治剂量指征：常规术后放疗-脑肿瘤、精原细胞瘤 选择性术后放疗-乳癌、肺癌、直肠癌等,放疗+手术综合治疗,肿瘤化放疗综合治疗,复旦大学附属肿瘤医院傅小龙2013年01月,肿瘤治疗总体概况(WHO1998资料),恶性肿瘤治疗失败的表型,局部区域性未控或复发远处转移生活质量显著下降效益成本低第二原发肿瘤,评价恶性肿瘤治疗成功与否的指标,传统生物学指标：局控率,远处转移率,生存率,无瘤生存率和第二原发肿瘤发生率生存质量成本效益,肿瘤治疗失败的主要原因,术前胸部CT,术后胸部CT（间隔1个月）,103例NSCLC放疗的疗效与放疗总疗程时间关系,Lung Cancer 2000 28 1119,化放疗综合治疗主要目的,提高肿瘤局控 脑胶质瘤,肺癌,消化道肿瘤,妇科肿瘤降低远处转移 淋巴瘤,小细胞肺癌,血液系统肿瘤,中晚期头颈肿瘤器官结构和功能保存 早期乳腺癌,喉癌,肛管癌,直肠癌,膀胱癌,化放疗综合治疗生物学基础(1),空间联合作用 化疗和放疗分别作用在同一肿瘤的不同病变部位,两种治疗方法间无相互作用. 如淋巴细胞性白血病和小细胞肺癌等,化放疗综合治疗生物学基础(2),化疗和放疗独立的肿瘤杀灭效应 两种治疗方法对肿瘤和正常组织的作用均为独立性,无叠加效应.(两种方法可用全量),化放疗综合治疗生物学基础(3),提高肿瘤的杀灭效应 为化放疗综合的最主要目的-增敏作用 机制 1)药物改变了细胞周期分布 如Tax 2)药物改变了乏氧细胞代谢 如DDP 3)药物直接作用于乏氧细胞 如MMC 4)药物能抑制放射所致潜在或亚致死性 损伤 如DDP,ADM,化放疗综合治疗生物学基础(4),提高正常组织的保护作用(缩小放疗范围和降低放疗剂量) 如预后好的肿瘤 精原细胞瘤和霍奇金氏病 如诱导化疗后瘤体缩小,放射野减小,正常组织损伤降低. 据估计: 100g(1%干细胞) 60Gy/30次 肿瘤缩小90% 54Gy/27次 肿瘤达到临床CR 40Gy/20次,化放疗综合治疗生物学基础(5),阻止耐药肿瘤细胞亚群的出现 肿瘤细胞对化疗和放疗耐受机制存在差异 化疗-细胞膜,细胞内酶及信号传导系统 放疗-DNA损伤和修复系统,化放疗综合治疗的常见副作用,骨髓，心脏，肺，神经系统。第二原发肿瘤问题 对预后好的肿瘤如霍奇金氏病，精原细胞瘤，宫颈癌，乳腺癌以及儿童肿瘤，应重视此问题。第二原发癌类型：乳腺癌，甲状腺癌和白血病。 如：儿童肿瘤经治疗后获长期生存者患第二原发概率： 接受放疗者： 6倍 接受化放疗综合治疗： 9倍,化放疗综合治疗的基本类型,影响化放疗综合治疗毒副作用的因素,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛管癌膀胱癌食管癌头颈部恶性肿瘤,早期资料显示：腹会阴联合根治术的疗效年生存率为年局控率为手术将显著降低患者生活质量,早期研究：Nigro 首次报道了采用低剂量(30Gy)合并应用5-Fu(1g/m2 d1-4持续滴注)MMC（10-15mg/m2 d1）治疗肛管癌的疗效。（Dis Colon Rectum 1974 17 354-6）Meta 分析了个不同研究的结果（Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 21 1115) 1) 化放疗综合治疗有一定的疗效 2) APR手术的使用率由100%下降到20 3) MMC有显著提高局控率的作用,肛管癌的治疗疗效,肛管癌的治疗疗效,联合化放疗综合治疗肛管癌的疗效 无结肠造瘘的5年生存率为 66-70% 综合治疗失败后行挽救性手术后的5年生存率为 58-92%。,联合化放疗综合治疗肛管癌的副反应 急性：腹泻，粘膜炎，皮肤水肿和脱皮，粒细胞减少 后期：肛门溃疡、狭窄、瘘和坏死，部分病人需要手术治疗。 后期损伤发生率为3-16%。 危险因素：总剂量和分割剂量（2.5Gy/次则易发生后期损伤）,Dose Escalation?,Radiation Dose Escalation,RTOG 8704/9203/9811,Historical Basis for Split Course,放疗剂量：放疗剂量以54Gy为界点但高剂量的放疗后遗症：肛门区溃疡、坏死和肛管狭窄（约611需要手术治疗）采用分段治疗36Gy+23Gy（间隔周）并未降低后期放射损伤，反而降低了局控率。,Elective Nodal Irradiation (ENI)Inguinal Region,Anal canal cancer: management of inguinal nodes and benefit of prophylactic inguinal irradiation (CORS-03 Study),目的：回顾性分析肛门鳞癌患者腹股沟预防性照射临床价值材料和方法：2000年2004年4个中心208例进入本研究结果: 208例中181例无腹股沟淋巴结转移， 75例接受了预防性放疗（PII），45-50Gy 106例未接受（No PII） 5年腹股沟淋巴结复发累积发生率： PII组 2% N0 PII组 16%（P=0.006） T1-2 12% T3-4 30%（P=0.02）结论： 45Gy的PII是安全有效的，T3-4者常规推荐 T1-2者值得进一步研究,IJROBP 2012 82(5) 1988-95,Radiation Techniques,Stimulus for studies based on:Wish to include inguinal nodes in treatment volume.Wish to reduce late toxicity.,IMRT Dose Distribution,24 Gy,34 Gy,44 Gy,54 Gy,肛管癌化放疗综合治疗为第一选择治疗。手术作为挽救性治疗用于经非手术治疗后失败的患者。 对于早期(T1)外放疗或外放射植入治疗,RTOG推荐的治疗方法,D1 D29,D1 D29 D57 D85,化放疗同步综合治疗 挽救性手术,诱导化疗+化放疗同步综合治疗 挽救性手术,RTOG推荐的治疗方法化疗： 1）5-Fu:1000mg/m2/24h d1-4,第29天重复 MMC:10mg/m2 ,d1,d29(每次最多用量不超过20mg) 2) 5-Fu:1000mg/m2/24h, d1-4, D29-33,D57-61,D85-89重复 DDP:75mg/m2, d1,d29,d57,d85,放疗剂量：大野：30.6Gy/17次，（野上界L5-S1）缩野1：适用于T1-2N0患者 剂量 14.4Gy/8次，总剂量为 45Gy/25次（野的上界为SI交界处） （注：腹股沟无转移者预防性剂量为 36Gy）缩野2：适用于T3-4或N+或T2经45Gy放疗后有残留者 靶区：初始的原发灶和转移的淋巴结外放2-2.5cm 剂量：10-14Gy/5-7次,尚存在问题：1）何谓为最佳的放疗剂量: MD Anderson资料： 可见肿瘤灶 45-49Gy 局控率为 50% 55Gy 局控率为 92% 然而与化疗联合应用时，放疗剂量为多少？2) 何谓最佳放疗技术： IMRT，IGRT 3）MMC，DDP均有较高的毒性，新药的开发4）MMC+5-Fu联合应用时 23%会出现IV级骨髓毒性 5-Fu单用时 7% 会出现IV级骨髓毒性 在瘤体较小的情况下是否可以仅用 5-Fu,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛管癌膀胱癌食管癌头颈部恶性肿瘤,膀胱癌 泌尿系统最常见的肿瘤， 高发年龄： 50-79岁 近年来发病年龄有所提前： 原因： 1）发病病人的绝对数上升 2）早期诊断技术提高 病人数相对增加,按照治疗总体策略膀胱癌患者的总体分类：1）表浅型（Ta，TIS，T1） 阻止疾病复发和进展到对生命有影响的临床期别。2）浸润型(T2-4) 最佳治疗策略选择：哪些病人需要进行膀胱癌切除，哪些需要病人可以保膀胱，哪些病人是远处转移的高危人群需要进行化疗等。3）转移型 姑息治疗,浸润型癌采用膀胱全切术的缺点 1）手术切除范围广泛，创伤大 2）严重影响患者生活质量，给患者带来巨大的精神压力。 3）即使采用了手术切除，仍有半数患者在治疗后1-2年出现远处转移。,浸润型膀胱癌保留膀胱单一治疗的疗效,浸润型膀胱癌 治疗新模式 TURBT+化放疗 中期评价 + 手术切除 - 随访,TURBT 切除的完全性为该综合治疗能否取得成功的关键所在 TURBT术后肿瘤残留状态分类R0：无肉眼残留，术后标本切缘及底部均无镜下残留R1：无肉眼残留，但术后标本切缘或底部至少有一处镜下残留。R2：有肉眼残留或有未切除病灶。,TURBT 术后不同残留状态对生存的影响（277例）,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 121-7,膀胱癌的放射治疗范围,各区域的放疗剂量,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 211-7,综合治疗中强调化放疗联合应用 TURBT+化疗 术后病理完全缓解率 50% TURBT+化放疗 术后病理完全缓解率 70%,化放综合治疗中，化放同步治疗优于序贯治疗，化疗药物以DDP为主,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 121-7,浸润型膀胱癌采用TURBT+化放同时应用的综合治疗的疗效,挽救性手术在综合治疗中的价值,TURBT+化放疗后有肿瘤残留者TURBT+化放疗后取得CR，随访程中出现复发 若复发的病灶多为新生，而并非复发。 手术治疗方法 非浸润性 仍可采用TURBT 浸润性，采用膀胱部分或全部切除术,美国MGH资料 1986-1995年共治疗162例 TURBT+化放疗同步治疗(化疗以DDP为主） 放疗40Gy时进行疗效评价，总剂量为65Gy结果 生存率：5年为48%， 8年为39% （与根治性手术的疗效相当）,对于高复发危险的T1患者 定义：病理分级为III级，伴有Tis，TURBT术后有残留者，肿瘤直径5cm，多中心病灶，伴有淋巴结转移者 可采用TURBT+化放疗综合治疗,1982-1999年 74例进入本研究 TURBT+RT(17例） TURBT+RCT(57例）中位放疗剂量 54Gy(45-60Gy)，1.8-2.0Gy/次化疗以DDP为主，第1和5周应用结果：生存率 5年为 72%，10年为50% 膀胱保存的5年生存率为77% （Strahlentherapie and Oncologic 2001 177 82-8),治疗副反应 膀胱功能 192例患者中仅3例出现膀胱功能低下 （Int J Radiat Oncol Biol phys 1994 261-6) 根据MGH资料： 91%患者膀胱功能无损伤或功能有所提高 无一例患者因治疗副反应而需要手术治疗 泌尿道和直肠功能 采用年龄和性别校正，72例患者（剂量为60Gy/30次）与对照组无差异。 （J Urol 1987 138 1162-3),小结,TURBT+以DDP为主的化放疗同步治疗确实能使相一部分浸润性膀胱癌患者获得膀胱保存下的生存。该综合治疗模式下，患者的5，10年生存率并无下降。该综合治疗模式下，膀胱功能保存好。该综合治疗模式作为可靠的治疗方法，可供膀胱癌患者进行选择。该综合治疗需要有有经验的泌尿外科，化疗和放疗科医师共同的参与。,Radiotherapy with or without Chemotherapyin Muscle-Invasive Bladder Cancer,N Engl J Med 2012; 366:1477-1488,结论： 5-Fu+MMC化疗与放疗同步应用疗效显著优于单纯放疗。并未增加治疗副反应,化放疗综合治疗在部分恶性肿瘤上应用,肛管癌膀胱癌食管癌头颈部恶性肿瘤,NCCN治疗指引：1、T1s 或T1a： EMR，食管切除术， T1b N0或Nx：食管切除术 术后病理： R0：观察， R1,R2：术后化放疗,选择2,选择1,T1b，N1；T2-4，N0或Nx；T1-4N0-1M1a,目的：探讨临床I期食管癌手术切术与化放疗综合治疗的疗效材料和方法：1995年到2008年期间，170例临床I期患者进入本回顾性分析， 54例接受化放疗综合治疗（CRT） 116例接受食管癌根治性手术 同步期间化疗多数为 DDP 70mg/m2 D1, 5-Fu 700mg/m2 D1-4 放疗剂量：60Gy/30F 手术组的中位随访期为67个月，CRT组为30个月,The American Journal of Gastroenterology 2011 106 1048-54,局部复发率以CRT组为多见 (但在复发患者中多数仍可以接受内窥镜下手术切除或行食管切除术)两组生存疗效无差异,Comparison Between Radical Esophagectomy and Definitive Chemoradiotherapy in Patients with Clinical T1bN0M0 Esophageal Cancer,Ann Surg Oncol 2012 19:2135-41,OS,PFS,S: 102CRT: 71,结果：OS相似，PFS以手术组为好。 局部复发以CRT组为多见，远转两组相似结论：T1bN0M0治疗方法选择时需要考虑到淋巴结转移高危人群,Clinical practice and outcome ofradiotherapy for esophageal cancer between 1999 and 2003: the JROSG Survey,1999年到2003年在日本九家放疗中心实施根治性放疗病人的疗效入组总条件：PS=0-2,实施50Gy及以上放疗剂量病人分组：A组：临床I期 接受放疗或化放疗者； B组：可切除的II-III化放疗综合治疗； C组：不可切除的III-IVa化放综合治疗结果： 5年生存率： A组 56%；B组：29%；C组：19%结论：临床I期疗效非常突出，但II-IVa疗效差异很大，不同中心的差异也较大,Int J Clin Oncol 2