化学药物合成路线.pdf

1 化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学 药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室 授课 王亚楼 第一章第一章化学药物合成路线 的设计方法 化学药物合成路线 的设计方法 第一节设计药物合成路线的目的第一节设计药物合成路线的目的 第二节设计药物合成路线的方法第二节设计药物合成路线的方法 第一章第一章化学药物合成路线 的设计方法 化学药物合成路线 的设计方法 第一节设计药物合成路线的目的第一节设计药物合成路线的目的 第二节设计药物合成路线的方法第二节设计药物合成路线的方法 设计药物合成路线的目的设计药物合成路线的目的 1 创制新药 创制新药 要求 尽可能快的获得目标化合物要求 尽可能快的获得目标化合物 速度是首要考虑的问题 一般不计成本 和收率 速度是首要考虑的问题 一般不计成本 和收率 2 天然物的全合成及结构改造 天然物的全合成及结构改造 发展有机化学理论和有机合成方法 发展有机化学理论和有机合成方法 3 创新药物和已经上市药物 注意知识产 权 的生产 创新药物和已经上市药物 注意知识产 权 的生产 生产的现实性 经济的合理性和技术的先进 性 生产的现实性 经济的合理性和技术的先进 性 生产的现实性生产的现实性 1 原材料品种以少为好 并能保障供应 原材料品种以少为好 并能保障供应 2 原材料价格是否便宜 原材料价格是否便宜 3 尽可能避免使用有毒 易燃易爆的原材料 尽可能避免使用有毒 易燃易爆的原材料 4 尽可能简化合成反应及后处理操作尽可能简化合成反应及后处理操作 缩短 工艺流程 缩短 工艺流程 5 各种原辅设备能有供应 各种原辅设备能有供应 6 各步反应收率应相对较高 各步反应收率应相对较高 7 三废问题较易解决 三废问题较易解决 8 药品质量要符合要求 药品质量要符合要求 第一章第一章化学药物合成路线 的设计方法 化学药物合成路线 的设计方法 第一节设计药物合成路线的目的第一节设计药物合成路线的目的 第二节设计药物合成路线的方法第二节设计药物合成路线的方法 2 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法 进行药物工艺路线设计的总体思维方法进行药物工艺路线设计的总体思维方法 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法 一 类型反应法一 类型反应法 二 分子对称法二 分子对称法 三 逐步综合法三 逐步综合法 工艺路线工艺路线工艺路线工艺路线 四 追溯求源法 逆合成分析 四 追溯求源法 逆合成分析 利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 按功能基形成的单元反应 比如卤化 酯化等 把各单元反应串联起来 形成一 条工艺路线 进行药物合成设计的思考方 法 其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法 官能团的形成 转换 保护等合成反应单元以及重要的人名反应 利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 按功能基形成的单元反应 比如卤化 酯化等 把各单元反应串联起来 形成一 条工艺路线 进行药物合成设计的思考方 法 其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法 官能团的形成 转换 保护等合成反应单元以及重要的人名反应 一 类型反应法一 类型反应法 反应时间对异辛酸铋盐合成的影响反应时间对异辛酸铋盐合成的影响 对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物 可以 采用此法进行设计 对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物 可以 采用此法进行设计 定义和思维方法定义和思维方法 一 类型反应法一 类型反应法 二 分子对称法二 分子对称法 生物碱鹰爪豆碱 sparteine 16 的合成生物碱鹰爪豆碱 sparteine 16 的合成 二 分子对称法二 分子对称法 3 抗麻风病药物克风敏 Clofazimine 17 抗麻风病药物克风敏 Clofazimine 17 二 分子对称法二 分子对称法 对于具有较为复杂的基本骨架结构和 较多功能基的药物 可以根据其基本 骨架的组合方式与构成方法 功能基 的引入与转化等情况采取逐步综合法 进行工艺路线的设计 对于具有较为复杂的基本骨架结构和 较多功能基的药物 可以根据其基本 骨架的组合方式与构成方法 功能基 的引入与转化等情况采取逐步综合法 进行工艺路线的设计 三 逐步综合法三 逐步综合法 反应时间对异辛酸铋盐合成的影响反应时间对异辛酸铋盐合成的影响 设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的 生成 保护与转化两个部分 设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的 生成 保护与转化两个部分 定义和思维方法定义和思维方法 三 逐步综合法三 逐步综合法 基本骨架的构成基本骨架的构成 功能基的生成 保护与转化 功能基的生成 保护与转化 理想的理想的理想的理想的 工艺路线工艺路线工艺路线工艺路线 一 基本骨架的构成 维生素 一 基本骨架的构成 维生素A合成路线的设计 合成路线的设计 三 逐步综合法三 逐步综合法 单功能基药物的 路线设计 单功能基药物的 路线设计 多功能基药物的 路线设计 多功能基药物的 路线设计 功能基的保护功能基的保护 理想的理想的理想的理想的 工艺路线工艺路线工艺路线工艺路线 功能基的活化功能基的活化 功能基的定位功能基的定位 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 4 三 逐步综合法三 逐步综合法 二 功能基的生成 保护与转化二 功能基的生成 保护与转化 反应时间对异辛酸铋盐合成的影响反应时间对异辛酸铋盐合成的影响 单功能基药物的合成路线设计单功能基药物的合成路线设计 有些药物的化学结构中仅有一个功 能基 或是连接在芳环上 或是连 接在杂环上 这就可利用该功能基 反应设计合成路线 有些药物的化学结构中仅有一个功 能基 或是连接在芳环上 或是连 接在杂环上 这就可利用该功能基 反应设计合成路线 抗结核药异烟肼 25 的合成抗结核药异烟肼 25 的合成 三 逐步综合法三 逐步综合法 三 逐步综合法三 逐步综合法 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 多功能基药物的合成路线设计多功能基药物的合成路线设计 具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响 电子效应和立体效应 各自的 理化特点 功能基引入的先后次序 保护基的 运用 活化部位利用等都有关系 设计时必须 综合考虑反应路线长短 反应顺序及反应条件 等多种因素 具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响 电子效应和立体效应 各自的 理化特点 功能基引入的先后次序 保护基的 运用 活化部位利用等都有关系 设计时必须 综合考虑反应路线长短 反应顺序及反应条件 等多种因素 Fe HCl 抗结核药物对氨基水杨酸的合成抗结核药物对氨基水杨酸的合成 三 逐步综合法三 逐步综合法 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 功能基的定位功能基的定位 1 邻位效应 芳香化合物为平面的刚性结构 而与苯环结合的键也在 同一平面上 所以连接在苯环上的取代基体积很大时可 将其邻位掩蔽起来 因而在进行各种化学反应时 邻位 处的反应要较其他位置困难 这种现象称为邻位效应 邻位效应 芳香化合物为平面的刚性结构 而与苯环结合的键也在 同一平面上 所以连接在苯环上的取代基体积很大时可 将其邻位掩蔽起来 因而在进行各种化学反应时 邻位 处的反应要较其他位置困难 这种现象称为邻位效应 2 引入临时基团 引入临时基团 H CC H CH2 OO C H3CCH3 NHCOCHCl2 HNO3 H2OH CC H CH2ONO2 ONO2 NHCOCHCl2 O2N H CC H CH2OH OH NHCOCHCl2 O2N 2728 氯霉素2728 氯霉素26 功能基的定位功能基的定位 5 三 逐步综合法三 逐步综合法 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 二 功能基的生成 保护与转化 功能基的活化功能基的活化 在化合物分子中引入一个基团 它能使化合物 活性大大增加 使反应得以进行或反应速度加 快 收率提高 并在反应之后能被设法除去 这种基团被称为活化基团 在化合物分子中引入一个基团 它能使化合物 活性大大增加 使反应得以进行或反应速度加 快 收率提高 并在反应之后能被设法除去 这种基团被称为活化基团 功能基的活化功能基的活化 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 从药物分子的最终化学结构出发 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法 又称倒推法或逆合成分析 从药物分子的最终化学结构出发 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法 又称倒推法或逆合成分析 Retrosynthesis analysis 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断 在有支链的地 方进行切断 切断后得到的 一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断 在有支链的地 方进行切断 切断后得到的 合 成子 合 成子 应该是合理的 包括电荷合 理 一个好的切断同时也要 满足 应该是合理的 包括电荷合 理 一个好的切断同时也要 满足 a 有合适的反应机理 有合适的反应机理 b 最大 可能的简化 最大 可能的简化 c 能给出认可的原料 能给出认可的原料 逆合成分析的三部曲逆合成分析的三部曲 1 识别目标分子 3 确定合成路线 2 逆向剖析 将剖析的途径 逆转 加入合 适的试剂和反 应条件 审核 得到合成路线 将剖析的途径 逆转 加入合 适的试剂和反 应条件 审核 得到合成路线 确定目标分子 的类型 是烷 烃还是烯烃 是单官能团化 合物还是多官 能团化合物 确定目标分子 的类型 是烷 烃还是烯烃 是单官能团化 合物还是多官 能团化合物 根据目标分子的 结构特点 对其 进行官能团转换 或碳架改造 以 找到目标分子的 前体 根据目标分子的 结构特点 对其 进行官能团转换 或碳架改造 以 找到目标分子的 前体 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 四 追溯求源法 逆合成分析法 逆合成分析的几个基本符号逆合成分析的几个基本符号 一般将有机合成反应过程用一般将有机合成反应过程用 表示 而将表示 而将 逆合成 分析 逆合成 分析 中相反方向上的结构变化称为中相反方向上的结构变化称为 变换变换 transform 用 用 来表示 必要时可以在来表示 必要时可以在 上注明正向反应的主要条件 并用符号上注明正向反应的主要条件 并用符号 表示键的 切断 表示键的 切断 6 1 乙胺嘧啶 乙胺嘧啶 pyrimethamine 抗疟药 抗疟药 2 益康唑 益康唑 Econazole 抗真菌药 抗真菌药 HO H C H2 CN N Cl Cl b HO H C