危重症中白蛋白的应用

危重症中白蛋白的应用两难中的选择,东莞市人民医院ICU科安曙光,白蛋白的前世今生,白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，平均分子量69000道尔顿，由585个氨基酸组成， 占血浆总蛋白的50%60%，循环中半衰期为1820天。临床使用的人血白蛋白是的一种天然血液制品,是乙肝疫苗免疫健康人的血浆或血清，经低温乙醇法分离纯化，并经60度10小时加温灭活病毒后制成。,白蛋白的合成：白蛋白在肝细胞的内质网合成后分泌到细胞表面。白蛋白的合成受（ 1 ）血浆胶体渗透压；（ 2 ）细胞因子；（ 3 ）营养底物；（ 4 ）代谢激素等因素的影响。白蛋白的降解：白蛋白降解部位尚不清楚，可能与血管内皮细胞有关。通常白蛋白的降解率相当低，每天相当于大约 3% ，分解速度依赖血浆浓度，其分解过程是随机的。,血清白蛋白的功能是：（ 1 ）维持血浆胶体渗透压，血管内的白蛋白，产生约 80% 的血浆胶体渗透压（ 27mmHg ）。（ 2 ）转运血中各种物质：内源性的如胆红素、脂肪酸等，外源性的包括各种药物，低白蛋白血症时，这些药物的代谢动力学将发生改变。,很多临床观察提示不论是急性或慢性疾病，血清白蛋白水平的降低往往预示着病人的预后不良。一项队列研究的系统回顾数据显示，血清白蛋白水平每下降2.5 g/L，病人发生死亡的风险会增加24%56%。从某种程度上说，血清白蛋白水平被作为判断预后的一个指标。,所以低白蛋白血症时给予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成为以前治疗营养不良的主要手段。时至今日，在临床工作中还是有很多医师抱守这个观点，将白蛋白作为营养药物使用。,然而，80年代末有研究者通过氨基酸分析发现，白蛋白有584个氨基酸残基，所含氨基酸的组成中，谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸及精氨酸较多，而人体必须的氨基酸如色氨酸和异亮氨酸则缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白输入人体并分解后，重新合成蛋白质的再利用率相当低，反而促进自身蛋白质的分解。因此现在认为白蛋白并不适合作为营养蛋白。,而且由于白蛋白的血浆半衰期约为1821 天，人体仅能利用降解而成的氨基酸，当日输入的白蛋白并不能发挥营养作用。对营养不良的患者，寄希望于输入外源性白蛋白纠正低蛋白血症，只能在检验结果上带给医师某种“成就感”，而对于纠正患者营养失衡状态本身，无异于缘木求鱼。因此，2000年世界卫生组织（WHO）宣布将白蛋白从营养不良治疗基本药物目录中剔出。,但白蛋白的处方用量却呈逐年递增趋势。产生这种趋势的部分原因在于，人们发现白蛋白在维持人体血管内胶体渗透压(COP)方面的重要作用。COP主要靠白蛋白、球蛋白和纤维蛋白维持，而白蛋白在COP中起的作用约占80 %。在各种原因导致的低白蛋白血症时（如肝硬化或肾脏疾病），COP下降，体液向组织间隙和第三间隙扩散，形成组织水肿和胸、腹水。多项大规模临床试验证明，无论对于门诊还是住院患者，长期输入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝脏疾病患者的生存率。,另一方面，白蛋白处方量增加还与危重症与液体复苏中使用增加有关。在美国约25 %的白蛋白是用于急性低血容量(如手术失血、创伤出血) 患者，约12 %的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染) 。循环内的每克白蛋白可结合18ml水，以5%白蛋白渗液静脉输注后，15分钟内可将3.5倍体积的水份吸入血循环。,因此，它是一种疗效极好的血容量扩充剂，对低血容量患者可迅速扩容维持心搏出量，在抢救急性创伤性、出血性休克等重危患者时效果显著，有人工胶体液无法比拟的运输(胆红素、游离脂肪酸) 功能和与阴离子、阳离子、活性或有毒的游离物质可逆结合的能力，同时也是自由基清除剂。因此，在液体复苏时，白蛋白常常作为胶体溶液的首选，处方量逐年增加。,人们发现，多种类型的危重病患者，包括大手术后、创伤、感染和急性胰腺炎患者，都广泛存在低白蛋白血症。白蛋白快速从血管内向血管外分布与丢失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。这主要是由于毛细血管内皮细胞通透性的增加所造成的。在严重疾病状态下，血管内皮通道开放，白蛋白渗漏到组织间隙中。正常的跨毛细血管渗漏率在感染性休克患者可增加300%，在心脏手术后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以进入到不能发生交换的部位，如肠壁以及手术或创伤的伤口。,在慢性感染患者或外科应激患者内稳态相对稳定的阶段，白蛋白合成减少和分解增加则成为低白蛋白血症的主要原因。在危重病情况下白蛋白的合成数量减少，合成速度也会显著改变。在急性期反应中，细胞因子(白介素-6)和肿瘤坏死因子（TNF-）可以降低白蛋白基因的转录。营养尤其是蛋白质的摄入不足可以使得问题更为复杂。持续存在的炎症反应可能导致白蛋白合成的长期抑制。在合成减少的同时，白蛋白的分解却在增加。有报道，接受全胃肠外营养支持的外科重症患者，其白蛋白的半衰期仅为511天，与通常认为的1821天相差甚远。,如上所述，危重症患者常常呈现顽固性低白蛋白血症，而后者就如同一把达摩克利斯之剑悬于危重症患者之上。 Mangialardi等总结北美7 个ICU 的资料表明，低白蛋白血症与ARDS 的发生率和病死率显著相关。根据一项队列研究所做的分析，危重症患者血清白蛋白浓度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危险，调整了危险因素和基础疾病以后，这种危险依然存在。,从Medline、Cochrane Library和EMBASE 等数据库收集到71份组群研究提示：血清白蛋白浓度与患者的预后和病情严重程度密切相关。血浆白蛋白低于25 g/L的危重病人并发症发生率将提高4倍，病死率升高6倍。绝大部分危重病人死亡前的血浆白蛋白都难纠正至正常水平。因此有医师认为，血浆白蛋白含量不仅仅是病人的营养指标，更重要的是危重病人并发症和死亡率的重要预测指标。,鉴于上述大量临床观察数据，绝大多数临床医师看到检验结果回报，提示自己的患者有低蛋白血症时，最直接的线性思维就是补充白蛋白缺什么补什么这似乎是天经地义的事情。但我们的努力真的有效吗？,1990年Foley首先对此提出了质疑：尽管多数研究表明危重病患者的病死率与白蛋白水平呈现明显的负相关关系，但它是危重症的结果，还是危重的原因，抑或是因果交织？是否就意味着补充白蛋白能够改变他们命悬一线的危境？随后的一些列研究似乎打碎了人们心中“皇帝新衣”的童话。争论由此开始并持续至今。,纷争中的选择,Foley等人将40例低白蛋白血症（25g/L，而对照组则仅予以常规治疗。结果提示无论是死亡率、住院日、ICU停留日还是机械通气时间，两组患者均无明显差异。说明其昂贵的价格却不能带来相应的成本/效益比。,随后，Golub和Rubin也得到相似的研究结果。但是由于他们所做研究的样本量较少且为单中心研究，结果可信性饱受攻击。,1998年英国医学杂志（BMJ）发表了回顾性文献“对危重病人使用白蛋白：随机对照试验的系统回顾”。文章认为：没有证据证明给予白蛋白可降低包括低血容量、烧伤或低白蛋白血症等危重病人的死亡率。相反，强烈提示其可增高死亡率。,因此对危重病人使用白蛋白应立即给予重新审视，而且只限于在严格指导下的随机对照试验中使用。由此掀起的轩然大波，使危重症患者是否使用白蛋白的争论进入白热化。有批评者指出该文章的结论有过分夸大之嫌；也有人认为该结论仅仅是由统计学家过分依赖数字得出，而没有考虑临床实际；更有作者认为这样的总结性文章对于未来的治疗毫无指导意义。,这些争论其实反映了某些临床医师的一种心态，人血白蛋白用于重症创伤患者已有半个多世纪的历史，但新近分析结果显示其应用却使相对死亡危险性增加，难道我们一贯采取的治疗是错误的？难道对于低白蛋白血症患者补充白蛋白是错误的？这的确有些让人难解接受。历史往往有其重复性。,1990年以前，许多临床医生并不相信那些显示在心肌梗塞后，预防性使用抗心律失常药物会增加死亡率的结论，直到这个事实被CAST试验肯定。10 余年过去了，由于观念更新而摒弃使用这些药物在美国所避免病人过早死亡的人数，超过越南战争中死亡的美国士兵。平息争论最好的方式就是用像CAST试验一样设计良好、充分有力的对照试验来解答是否纠正低蛋白血症是有益的问题，提出补充疗法的真正合理机制。,2004年，具有划时代意义的“白蛋白和生理盐水在容量复苏中的比较研究（SAFE）”发表，它触及到了重症监护治疗中最基本也是最具争议的问题。这项前瞻性、多中心、随机、双盲试验主要在澳大利亚和新西兰完成，包括16个ICU的6997名患者。在为期28天的时间里，3500名患者接受生理盐水治疗，3497名患者接受4%白蛋白治疗；两组患者的基本背景相似。,结果显示 ，两组死亡率；ICU住院的平均时间 ；新出现的单个器官和多器官衰竭的病人数 ；机械通气时间；肾脏替代治疗时间均无差异。进一步根据不同的基础病症亚组观察，提示在创伤病人似乎生理盐水组病死率稍低，而在严重感染组则倾向于白蛋白组有较低的病死率；但由于各组的病例数较少，尚不能作出结论。,也有作者提出异议，从临床实践的角度观察，SAFE研究没有出现白蛋白的相关损害，并未遵循既有病理生理学原理和有益的基础上使用（并没有使用20%-25%的高浓度白蛋白）。批评者继续指出，这种浓度上的差异可能导致白蛋白渗透压和非渗透压的生物学特性问题。同时，如果考虑到渗透压，滴注速度也是一个影响预后的变量。,尽管如此，Fink 仍然饱含热情的对其评价：SAFE试验应被视为危重病研究领域的里程碑。在此之前，危重症领域的临床研究大约有一半入选患者少于100人，而多中心参与不到10%。是SAFE改变了这一局面。,受到SAFE的鼓舞，欧洲危重病协会开展了多国多中心急症患者脓毒症研究（SOAP，Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients）研究。对于2002年5月1日-5月15日收治的危重症患者进行60天随访观察，以在ICU中是否接受白蛋白治疗分为两组。再3147名患者中，354 (11.2%)接受了白蛋白治疗，2,793 (88.8%)没有接受白蛋白治疗。,尽管接受白蛋白的患者多为肿瘤、外科重症、脓毒症和肝硬化等患者，在ICU的停留时间较长并且有较高的死亡率，有较高的简化生理评分II（SAPS II）和较高的序贯器官衰竭评分（SOFA），但是经过COX风险模型校正后，结论却是令人沮丧：危重病人使用白蛋白确实会造成生存率下降。白蛋白组的ICU和住院期间死亡率均高于对照组。,2007年6月在中国完成的START研究是全球首项比较人工胶体(6%羟乙基淀粉130/0.4)和白蛋白对外科手术后病人并发症影响的多中心、随机对照研究。研究者选择术前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手术后病人，术后分别使用20%白蛋白或6%羟乙基淀粉 (130/0.4)，观察比较两组间术后28天内的手术并发症发生率。,研究共纳入654例病人，手术方式包括:胃癌根治术、结(直)肠癌根治术、脾切除术、肝切除术、胰体尾切除术等。结果显示，6%羟乙基淀粉 (130/0.4)组与20%白蛋白组在术后28天手术并发症、ICU停留时间、术后住院时间、机械通气时间等主要观察指标方面均无显著差异，而在药物经济学上，6%羟乙基淀粉(130/0.4)组的治疗费用仅为白蛋白组的1/5。,尽管现有的临床研究结果在白蛋白安全性问题上相互矛盾，但至少从现有的大规模临床试验SAFE和SOAP结果看，在全部危重症患者群体中，使用白蛋白的益处有限。在亚组分层研究中，似乎提示对创伤患者使用白蛋白没有益处；对脓毒症患者使用白蛋白可能有益，但这又与北美共识会议(North American Consensus Conference)达成的一致意见，对脓毒血症休克的治疗不应使用白蛋白相矛盾，使临床医师们再次陷入决断的困惑中。,一个看似简单的问题，一种日常的治疗手段，在迷茫中纷争，在纷争中选择，在“做”与“不做”，在“生存”与“死亡”中徘徊。这就是目前临床使用白蛋白的现状。现代医学是严格的证据科学，凭不得半点感觉，一旦有了更加确凿的证据作参考，在诊疗中医师们绝不会陷入不可调和的矛盾，这有赖于未来进一步临床研究的结果，而危重症医学，就是在这样的迷茫、纷争和选择中发展。,低蛋白血症的防治策略,降低炎症反应：感染病人的低蛋白血症全身炎症反应综合征（ SIRS ）在肝脏和代谢方面的表现，因此，改善外科引流，控制感染，调节炎症免疫反应是防治感染病人低蛋白血症最重要的环节。,保护肠黏膜屏障：根据目前研究，内毒素是介导肝脏白蛋白 mRNA 表达抑制的重要因素，因此，在治疗过程中，保护肠黏膜屏障，减少内毒素吸收是防治低蛋白血症的另一重要的环节，采取的措施包括：维持血液动力学的稳定，维护脏器的灌注，避免肠道缺血缺氧；肠内营养；肠黏膜上皮细胞的特需营养物，如谷氨酰胺等。,合理的营养支持：适量的营养底物是合成白蛋白的物质基础，可防止底物限制性代谢，但感染病人的低蛋白血症远远超出了营养的范畴，已不是营养底物本身所能解决的。早年过高热卡和高氮的