SEPSIS新定义,新标准,新思考

SEPSIS 3.0新定义，新标准，新思考,SEPSIS已高度重视死亡率无明显减少 20% 70%发病率仍不断增加 2倍，4倍临床治疗无革命性突破重大威胁和挑战,达摩克利斯之剑,Epidemiology and microbiology of sepsis in mainland China in the first decade of the 21st century,International Journal of Infectious Diseases.2015,31:914,SEPSIS定义不断更新,1991,1904,初级认识,SEPSIS 1.0 (ACCP/SCCM),Sepsis（INF+SIRS)Severe sepsisSeptic Shock,SEPSIS 2.0 (ACCP/ESICM/SCCM/ATS/SIS),2001,symptom+signs 标准复杂 未广泛应用,2016,organ dysfunctionassociated with infection,SEPSIS 3.0 (ESICM/SCCM),脓毒症新定义： Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. 感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍。,脓毒症休克新定义： Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality. 脓毒症的组成部分，表现为循环和细胞/代谢异常，足以显著增加死亡率。,sepsis-related organ failure assessment（SOFA),脓毒症新的诊断标准： SOFA 2分（ICU） qSOFA R22,GCS13，SB100mmHg（非ICU,快速床旁)脓毒症休克新的诊断标准： 积极容量复苏后，需要血管收缩药维持MAP65mmHg,血乳酸2mmol/L,SEPSIS治疗指南不断完善,2012,2002,2003,2008,对SEPSIS本质认识，只看到冰山一角,SIRS，SIRS,SEPSIS 不仅仅是炎症 根本问题：内稳态紊乱，功能障碍,SIRS 能说再见吗？NO对感染产生的适应性反应，无损伤性存在，但不作为SEPSIS诊断标准在发生炎性风暴同时，激活人体靶向免疫SEPSIS新定义中宿主反应失调包含了炎症反应的失衡,全身炎症反应综合征（SIRS） 促炎介质：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P选择素、L选择素等代偿性抗炎反应综合征（CARS） 抑炎介质：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受体、TGF-、NO 单核细胞HLA-DR表达率30%可诊断失代偿性炎症反应综合征（MARS） 持续性炎症、免疫抑制及高分解代谢综合症 （PICS）,炎症反应的几个概念,免疫抑制,免疫失衡,早期MOD,SURGICAL INFECTIONS, 2016,17(2):167,PICS是MOF新的表现形式,J Adv Nutr Hum Metab. 2015 ， 1(1):19,PICS标准,Pathogenic Microbesinfection,dysregulated host response,septic shock MODS,acute stage,Persistent InammationImmunosuppressionCatabolism,PICS,SEPSIS:存在持续炎症反应、免疫、代谢失衡,MitochondriaCoagulationImmuneEndotheliumMicrocirculation,dysfunction,Excessive inflammation,Immune suppression,Immune suppression,Imbalance,organ dysfunction,Crit Care Med 2014; 42:771780,CD4、CD8 T淋巴细胞变化,CD4、CD8 T淋巴细胞随着脓毒症的发展，逐渐减少,Crit Care Med 2014; 42:771780,IL-6逐日减少（7.8pg/ml/day）IL-10逐日增加（4pg/ml/day）,Crit Care Med 2014; 42:771780,炎症介质IL-6和IL-10的变化,炎症-凝血回路是SEPSIS发展的重要环节,关键的5个环节：1.内毒素诱导 2.炎性介质释放 3.内皮细胞损伤 4.凝血功能障碍 5.组织氧化应激缺血损伤,Crit Care 2010;5(suppl2):S7-S12,炎症和凝血，天生一对，不可分割,SEPSIS:微循环功能失调,CCM 2009;37:291-304,Key Point,Critical Care 2006, 10:221,Healthy volunteer,Sepsis,Complete stasis,Stasis / high flow,1.为什么如此多的药物及治疗方法对SEPSIS无效？SSC指南还管用吗？2.有无新的有效治疗策略？3.未来在增加SEPSIS救治成功机会上能做点什么？,New Strategies for Effective Therapeutics in Critically Ill Patients. JAMA.2016;315(8):747-748.,脓毒症新定义和诊断标准是优化临床诊治的必然要求，能否推动治疗策略上的新思考？,SEPSIS是一个病理生理极为复杂的综合症 如何早期诊断和评估宿主的反应性十分重要可用的实验室诊断和床旁诊断炎症的评估免疫的评估凝血的评估内皮细胞功能的评估微循环的评估,新的思考,炎症对传统凝血相关检测的影响ACT 延长抗凝血酶 减少D-二聚体 升高纤维蛋白降解产物(FDP) 升高纤维蛋白原 升高,炎症的评估全血细胞纤维蛋白原CRPACTPCTTNF-、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10内毒素,免疫的评估淋巴细胞总数单核细胞HLA-DRCD4、CD8、CD4/CD8,内皮细胞功能评估游离血栓调节蛋白 sTM游离组织因子 sTF游离E选择素循环内皮细胞多糖包被,发生脓毒症后1-3天。数周之后（PICS）。,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2013 March ;13(3): 260268.,趁“ ”,脓毒症死亡高峰,免疫调理治疗,患者免疫状态,寻找免疫治疗时机,合适的药物进行免疫调节的治疗,早期？后期？,抗炎反应为主？抑炎反应为主？,增强免疫？抑制免疫？,？,患者时机药物剂量疗程,抑制早期SIRS是否能减少死亡率？,早期感染更加难以控制；延长后期免疫受抑制的时间；增加院内二重感染的发生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制发生率升高；,针对SIRS还是CARS?,Crit Care Med 2014; 42:771780,结论：针对CARS，可能可以减少住院天数和降低死亡率。,早期针对CARS，增强免疫改善预后,常用增强免疫药物GM-CSF（粒细胞集落刺激因子） 明显增加TNFa水平Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1） 快速恢复mHLA-DRInterleukin 7 (IL-7)Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）,Application of Antibiotic Pharmacodynamics and Dosing Principles inPatients With Sepsis. CriticalCareNurse ，2016，l 36（2）：22,抗生素治疗,抗生素不能清除内毒素，甚至诱导炎性介质,中医“菌毒炎”并治的学说是脓毒症治疗的辩证思维,39,本研究表明：血必净注射液能够有效治疗严重脓毒症引起的弥散性血管内凝血，并可改善严重脓毒症合并弥散性血管内凝血患者的短期预后，其机制可以用内皮保护作用来解释，并且主要取决于增加血小板数量和降低凝血酶原时间。,Genfa L, Jiang Z, et al. The screening and isolation of an effective anti-endotoxin monomer from Radix Paeoniae Rubra using affinity biosensor technology. Int J Immunopharmacol. 2005; 5: 1007-101718. 吕根法等 以类脂A为靶点应用生物传感器技术筛选抗内毒素中草药 河南科技大学学报(医学版) 2010; 28(1): 1-4,1、血必净能拮抗内毒素,张萃 丹参酮A等活血化瘀类中药抗内毒素作用的筛选 山西医科大学学报 2010; 41(7): 621-623许锋等 丹参及丹参素对内毒素刺激下肝巨噬细胞分泌细胞因子影响的动态观察 中国危重病急救医学 1996; 8(5): 262-265Wang-Lin J, et al. Paeoniflorin inhibits systemic inflammation and improves survival in experimental sepsis. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2009; 105: 64-71,血必净有效抑制炎性细胞的炎症因子释放丹参酮能抑制由内毒素诱导的TNF-、IL-1的产生【19】丹参素对内毒素刺激分泌的炎性介质IL-1、IL-6、TNF-有明显抑制作用【20】赤芍苷能降低I B激酶活性，从而抑制对LPS反应中的NF-B 通路活性【21】,2、血必净能抑制炎性介质,伟等 羟基红花黄色素A缓解脂多糖诱导家兔白细胞活化的作用 药学学报 2011;46 (2): 153157沈传陆等 丹参对内毒素影响内皮细胞凝血和纤溶功能的作用 中华血液学杂志 1993; 14(10): 54024. 赵燕等 丹参对内毒素血症早期中性粒细胞-内皮细胞粘附作用的影响 四川大学学报(医学版) 2004;35(3):320-322,血必净有效阻止炎性介质对内皮细胞的损伤红花黄色素A抑制PMN活化，阻止白细胞黏附于内皮细胞诱导其形态的改变【22】丹参与内毒素一起作用于内皮细胞后，内皮细胞表面TF活性和分泌的PAI活性明显减少， PA 活性显著增加，而PGI2分泌量无显著变化【23】丹参具有抑制内毒素血症早期中性粒细胞与内皮细胞粘附的作用【24】,3、血必净能保护内皮细胞,赵金明等 红花黄色素抗凝血作用及对血小板聚集影响的研究 实验动物科学 2009; 26(6): 30-32杨锐等 川芎嗪对凝血-纤溶系统酶活性的影响 同济医科大学学报 1995; 24(5): 362-364杨铁虹等 当归多糖对凝血和血小板聚集的影响 中药材 2002; 25(5): 344-345,血必净有效改善凝血功能红花黄色素A明显延长大鼠血浆TT、PT、APTT，明显降低Fib含量，显著抑制由ADP引起的血小板聚集【25】川芎嗪对凝血过程中的凝血活酶和凝血酶的生成及活性有明显抑制作用，能加速或增加尿激酶对纤溶酶原的激活作用或者增强纤溶酶对纤维蛋白的降解作用【26】当归多糖能显著延长凝血时间，显著延长TT和APTT 【27】,4、血必净能改善凝血功能,张宇等 红花黄素抗氧化作用在缺血再灌注损伤中的保护机制 中华中医药杂志 2011; 26(10): 2325-2328匡培根等 局灶性缺血再灌注时丹参对热休克蛋白70的影响-免疫细胞化学及病理学研究 卒中与神经疾病 1996; 3(2): 61-64肖健等 羟基红花黄色素A对大鼠急性脑缺血再灌注后白细胞介素-1和白细胞介素-6表 的影响 广西医科大学学报 2007; 24(6): 898-899李莉华等 兔肾缺血再灌注损伤时TNF-、IL-6和bFGF的变化及当归的影响 中国病理生理杂志 2002; 18(9): 1119-1121,血必净有效改善缺血损伤，抑制应激炎症反应红花黄色素A主要通过清除氧自由基、对NO的调节、介导N-甲基-D-天门冬氨酸受体表达等途径实现抗缺血再灌注损伤的保护作用【28】丹参可诱导缺血再灌注后组织的HSP70表达能力【29】红花黄色素A 能降低再灌注后组织中IL-1、IL-6的表达【30】当归减轻组织缺血损伤而使TNF-、IL-6产生减少【31】,5、血必净能改善缺血损伤,张宇等 红花黄素抗氧化作用在缺血再灌注损伤中的保护机制 中华中医药杂志 2011; 26(10): 2325-2328匡培根等 局灶性缺血再灌注时丹参对热休克蛋白70的影响-免疫细胞化学及病理学研究 卒中与神经疾病 1996; 3(2): 61-64肖健等 羟基红花黄色素A对大鼠急性脑缺血再灌注后白细胞介素-1和白细胞介素-6表 的影响 广西医科大学学报 2007; 24(6): 898-899李莉华等 兔肾缺血再灌注损伤时TNF-、IL-6和bFGF