非甾体抗炎药

第二节非甾体抗炎药,炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等抗炎药物的作用 治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,非甾体类抗炎药的分类,吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它（ 1，2-苯并噻嗪类),羟布宗,甲芬那酸,吲哚美辛,布洛芬,吡唑酮类,在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）,1884年应用于临床,4,仿照吗啡结构中的甲氨基,解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。,吡唑酮类,水溶性基团亚甲基磺酸钠,解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用但可引起粒细胞缺乏症。故不作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。,发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似氨基比林解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 -关节炎治疗的一大突破临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响,吡唑酮类,保泰松的体内代谢,吡唑酮类,有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用,具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小,羟布宗 Oxyphenbutazone,又名：羟基保泰松化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,吡唑酮类,1、酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,2、鉴别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与-萘酚偶合生成橙色沉淀,4-羟基氢化偶氮苯,转位重排,2，4-二氨基联苯酚,对羟基邻氨基苯胺,构效关系,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,作用最强是甲芬那酸的25倍,甲芬那酸,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸适应症：风湿性、类风湿性关节炎缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状,邻氨基苯甲酸类,1,2,又称为灭酸类药物,抗炎活性是保泰松的1.5倍。,甲芬那酸的代谢,邻氨基苯甲酸类,构效关系,邻氨基苯甲酸类,2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。,芳基烷酸类,芳基乙酸类芳基丙酸类,吲哚乙酸衍生物其他乙酸衍生物 前药,发现,5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高,吲哚乙酸类,5-HT,色氨酸,发现,对吲哚类衍生物进行了研究利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，得到吲哚美辛。,吲哚乙酸类,抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成,吲哚美辛 Indometacin,消炎痛1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸,吲哚乙酸类,理化性质,1、酸性2、水解性3、鉴别反应,吲哚乙酸类,1、酸性,pKa = 4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,2、水解性,对光敏感可被强酸或强碱水解水溶液在pH 28时较稳定水解产物：对氯苯甲酸、5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸 后者脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质,3、鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,作用,强力的镇痛消炎药约为保泰松的25倍解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 镇痛作用为阿司匹林的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重 胃刺激性、肝功能、造血系统,吲哚乙酸类,Indometacin的合成,吲哚乙酸类,利用生物电子等排原理，用 -CH= 代替 N= ,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae）,结构改造,构效关系,吲哚乙酸类,抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其它基团，则抗炎活性消失。,甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。,甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。,N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,其它乙酸类,吡咯乙酸安全、低毒药物适应症：类风湿性关节炎,吡喃乙酸衍生物 副作用相对较小 适应症：类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,其它乙酸类,又名双氯灭痛2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。苯胺和苯乙酸的苯环非共平面,三种作用机制： . 抑制环氧合酶系统 -减少PG和血小板的产生 . 抑制脂氧酶 -减少白三烯的产生 . 抑制花生四烯酸的释放和刺激其再摄取,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）,前药,非酸性前体药物对胃肠道不良反应较低体内对COX-2选择性抑制不影响凝血、肾功能适应症：类风湿性关节炎,6-甲氧基-2-萘乙酸,芬布芬（Fenbufen）,前药,-酮酸COX-2选择性抑制胃肠道刺激小长效抗炎药,芳基丙酸类,研究植物生长激素,芳基乙酸类化合物具有抗炎作用,苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加,消炎镇痛好胃肠刺激小肝脏毒性,消炎镇痛作用增强，毒性降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,芳基丙酸类,芳基丙酸类,典型药物-布洛芬（ibuprofen）,芳基丙酸类,2-(4-异丁基苯基)丙酸,体内代谢,芳基丙酸类,代谢产物均为S构型,为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？,合成,芳基丙酸类,AgNO3,萘普生 naproxen,（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸临床上用S异构体本品适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎等,1，2-苯并噻嗪类,1，2-苯并噻嗪类,典型代表药物,长效，作用比吲哚美辛强，t1/2 3845hr，一日口服一次。由于存在烯醇结构，故其氯仿溶液遇FeCl3显玫瑰红色。,构效关系,2-氮原子上取代甲基活性最强；3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多显酸性（pKa 4-6）。,1，2-苯并噻嗪类,环氧合酶（COX）,COX-2(诱导性),COX-1(基础性),COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏促进血栓烷A2的合成有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用,在正常组织细胞内的活性极低只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应,选择性COX-2抑制剂,COX结构,结合在细胞膜上的血红糖蛋白均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之处：通道一侧的523位，COX-1为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸（侧袋具有某些特殊结构的分子可在此建立共价结合）；COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性。,SC-57666,L-776967,DuP-697,塞来昔布Celecoxib,罗非昔布Rofecoxib,依托昔布 Etoricoxib,共性：具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯环,典型代表药物,塞来昔布,典型的COX-2选择性抑制剂，是根据COX酶的结构特征，运用现代药物设计的方法所设计的新药。,抗炎药的作用机制,前列腺素（PG）,酸性脂质的内源性前体,磷脂酶,环内过氧化物,炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。,本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。,TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。,致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。,氢化可的松,地塞米松,习题,1.乙酰水杨酸的贮存方法是_。2.阿司匹林中的游离水杨酸是由(1)_ (2)_两方面引入的。3.对乙酰氨基酚的的结构式是_，主要用途是_。4.阿司匹林的合成是以_为原料，在酸催化下经醋酐乙酰化制得。5.解热镇痛药按结构类型,可分为(1)_类(2)_类和水杨酸类。,6.非甾体抗炎药物可分为以下五类：(1)_ (2)_吲哚乙酸类；芳基烷酸类；苯并噻嗪类。7阿司匹林为_性药物，口服后体内主要吸收部位是_。8.扑热息痛药物中应检查( )杂质的含量。 A.对乙酰氨基酚 B.对氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E.醋酸9.双氯芬酸钠属于哪类药物( ) A.邻氨基苯甲酸类 B.吲哚乙酸类 C.芳基烷酸类 D.吡唑烷酮类 E.苯胺类,10.在阿司匹林合成中产生的可引起过敏反应的副产物是（）。A.乙酰水杨酸酐 B.吲哚 C.苯酚 D.水杨酸苯酯11.吡唑酮类药物具有的药理作用是（）。A.镇静催眠 B.解热镇痛抗炎 C.抗菌D.抗病毒12.关于阿司匹林的下列说法不正确的是( )。A副作用是对胃粘膜的刺激作用B为解热镇痛药物C阿司匹林在中性水溶液中稳定，不易水解D分子中含有羧基和酯键,13.下列哪种性质与布洛芬相符?( )A在酸性或碱性条件下均易水解B因结构中含有手性中心，不用消旋体供临床使用C易溶于水，味微苦D可溶于氢氧化钠溶液中14.下列哪个药物不属于非甾体抗炎药？（）A.布洛芬B.萘普生 C.对