药物分析06芳酸类非甾体抗炎药物的分析

药物分析,第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析,Company Logo,,第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析,非甾体抗炎药（Nosteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基本结构。本章主要讲芳酸类NSAIDs，同时讲一下尼美利舒和对乙酰氨基酚。,Company Logo,,第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质,一、典型药物与结构特点,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,酸性,光谱特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,酸性,光谱特性,基团特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,光谱特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,水解,光谱特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,其它非甾体类抗炎药,水解,光谱特性,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方法,一、与三氯化铁反应显色,阿司匹林：紫堇色双水杨酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色,水杨醛反应,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,对乙酰胺基酚与三氯化铁显蓝紫色,显玫瑰红色,显淡紫色,酚羟基反应,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,二、缩合反应显色,二苯甲酮结构,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,三、重氮化-偶合反应对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后再与碱性-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。,水解反应产生芳伯胺,芳伯胺重氮化,偶合反应,Company Logo,,第二节 鉴 别,重氮化-偶合反应,贝诺酯,橙红色,Company Logo,,(三)氧化反应,第二节 鉴 别,甲芬那酸H2SO4深蓝色,随即变为棕绿色,(四)水解反应,阿司匹林,白色水杨酸,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,六、特征元素反应：分子中含有氯、硫等元素可以转化为氯化物或硫化物进而进行鉴别。七、光谱法1、UV2、IR,Company Logo,,第二节 鉴 别,(七) IR：阿司匹林,-COOH-OH,-COOH,Ph-C,邻位取代Ph,Company Logo,,第二节 鉴 别,N-HO-H,N-H,Ph:C=C,芳胺,酚,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,八、色谱法,供试品保留时间,对照品保留时间,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,一、阿司匹林和双水杨酯,生产工艺,ASA,副产物,水杨酸,双水杨酯,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,HPLC法,淡黄、红棕、深棕色,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,其它有关物质,醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,HPLC法,Company Logo,,二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的检查,第三节: 特殊杂质及其检查法,甲芬那酸,GC法,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,三、二氟尼柳中有关物质的检查,TLC,HPLC,所谓物质A和物质B的检查是采用自身对照法进行检查的,相同药物,不同浓度,相互比较,主点限量,Company Logo,,第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析,萘普生的有关物质检查,色谱条件,杂质限量,Company Logo,,二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺,第三节: 特殊杂质及其检查法,HPLC,Company Logo,,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法(Acid-base titration method),苯甲酸pKa 4.20水杨酸pKa 2.98酸性较强,羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；分子内氢键，更增加了其极性,直接滴定,Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法,Company Logo,,第四节 含量测定,1.直接滴定法,乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解,中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差,pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 69 的药物要用非水溶液滴定法若SA不合格，不宜采用本法,Company Logo,,第四节 含量测定,本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。,烯醇式结构:酸性,为什么氢氧化钠能溶解之？,Company Logo,,第四节 含量测定,2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis),取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4,USP32-NF27,Company Logo,,第四节 含量测定,滴定度,滴定度浓度,待测物反应系数,滴定液物反应系数,滴定液物摩而质量,空白反应体积,样品测定消耗体积,样品称重量,Company Logo,,第四节 含量测定,3.两步滴定法(Two-step titration),Aspirin片,枸橼酸Citric acid,酒石酸Trataric acid,水解产物水杨酸SAHAc,第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二步：水解后剩余滴定,Company Logo,,第四节 含量测定,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4,Company Logo,,第四节 含量测定,空白消耗,样测消耗,校正因数,滴定度,片剂规格,Company Logo,,第四节 含量测定,二、非水溶液滴定法,吡罗昔康,Company Logo,,第四节 含量测定,四、UV,1.直接UV法,2.离子交换-UV法,氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等有关物质亦有吸收，干扰UV法的测定。根据氯贝丁酯为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UV法测定。,Company Logo,,第四节 含量测定,3.CPC-UV法(Column Partition Chromatography),利用固定相酸碱性的不同进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成离子对进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离,担体：硅藻土(Celite 545)固定相：一定pH的缓冲水溶液流动相：与水不相混溶的有机溶剂(洗脱前必须先用水饱和),Company Logo,,第四节 含量测定,b.ASA测定,供试液制备洗脱 5,25mlCHCl3 相继洗脱，弃去CHCl3洗脱 10ml冰HAc-CHCl3(150)*；85ml冰HAc-CHCl3(1100)，并稀释至100ml,测定：280nm 空白：CHCl3,NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上 用CHCl3洗脱的目的：去除中性或碱性杂质冰HAc酸化的目的：使ASA游