从ADR监测到药物警戒用药风险的追踪和防范打印用2011年7月31日

临床用药风险的监控和实践从ADR监测-到药物警戒,中日友好医院 丁庆明,1,提纲,第1课时：ADR监测概念和新版管理办法第2课时：由传统ADR监测药物警戒高度临床用药风险控制实践临床用药风险信号的发现和评估第3课时：典型品种的用药风险控制实践,2,药品不良反应Adverse Drug Reaction, ADR 合格药品在正常用法用量情况下，出现与用药目的无关的或意外的有害反应,ADR监测,第1课时,4,本节提纲,ADR基础知识（定义、分类）新药品不良报告和监测管理办法我院管理经验,5,ADR分类 1,副作用 毒性作用 后遗效应 变态反应 药物依赖性,致癌作用 致突变作用 致畸作用 特异性遗传素质反应 继发反应,ADR分类2,A型 ADR (量变型异常)药理作用增强所致能够预测通常和剂量有关发生率高，死亡率低副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等如：抗凝剂所致出血,B型ADR（质变型异常）与药物正常药理作用无关的异常反应难预测，常规毒理学筛选不能发现发生率低，死亡率高可分为药物异常性和病人异常性，包括特异性遗传素质反应、变态反应、如：药物引起的一些过敏反应，以及致癌、致畸、致突变作用,药源性疾病（drug-induced diseases，DID）,是指由于不良反应引起机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害，并出现的一系列临床症状和体征，导致机体器官、功能发生障碍的严重ADR则称为药源性疾病，又称为药物诱发性疾病或药物性疾病。它不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且包括超量、误服、错用及不正常使用药物所引起的疾病。药源性疾病即是严重不良反应的表现形式，又是药物不良反应在一定条件下产生的后果。,药品不良事件/不良经历（Adverse drug event / Adverse drug experience) ADE,药物治疗期间所发生的任何不利医疗的事件或意外事件该事件并非一定与该药有因果关系。不良事件是患者服药时发生的一种不良结果，它的发生不一定与这种药物有关或在现阶段认为根本无关 。,药品不良反应的发生率定义：,十分常见：1/10常见：1/1001/10偶见：1/10001/100罕见：1/100001/1000十分罕见：1/10000,只有假劣药品或用药不当才会引起不良反应吗?,答案是否定的。俗话说：“是药三分毒”，任何药品都可能引起不良反应，只不过由于个体差异，不同的人对于同一种药品的不良反应可能在表现症状和轻重程度上都大为不同。,价格贵的药品更为安全有效,不一定。新药的价格取决于研制过程的投入、生产的成本等因素，而药品的安全性则取决于药品的毒性和治病的效果。这是互不相关的两个问题。,新药比老药更为安全有效,新药并不一定都因其疗效好、不良反应少而被批准。有时一个药品的治疗有效率，不良反应发生率与老药差不多，但因为原料易得，生产工艺简单，价格便宜等也可能被批准为新药。,中药的不良反应比西药少,药材产地、种植条件、炮制方法等影响了中药有效和有害的成分含量中成药处方复杂，药理药效仍旧有许多不明之处中药经常长期、大量服用，毒性累加,药品一旦发生严重的不良反应，是否一定要停止生产和使用？,ADR质量事故？ADR医疗事故？,对于ADR的态度,药品的不良反应既不是医疗事故，也不是药品质量问题，而是限于药品开发研制阶段种种局限性，对于那些发生率低，潜伏期长的药品不良反应，必须在药品上市后才能逐渐被发现或认识。,医护人员在ADR事件中的义务与责任,首次发生ADR，医护人员没有过错错误常常发生在进一步的处理过程中发生在（不恰当的解释、处理不及时、再次使用可疑药物、病历中主观回避如实记录）,ADR监测的必要性：,弥补新药审批的不足新药临床试验的人数有限，一般为10003000人，一些发生率低的不良反应（例如1:1000），在临床试验中发现的概率很小。这些罕见的、或未知的ADRs，只有大量地、长期地用于患有各种疾病、病症、条件的病人之后，方能发现。,避免药害事故的重演ADR监测系统及时将有关药品ADR的信息，反馈给医务工作人员。唤起医护人员对有关药品可能发生的ADR及其表现的警惕，有助于避免药害事故的重复发生。,药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）,于2010年12月13日经卫生部部务会议审议通过，自2011年7月1日起施行与原管理办法相比，调整了以下内容强调在线网络上报个例、群体不良反应的差异性报告制度报告范围的变化（什么药需要报、什么情况下需要强制上报）严重程度分级,医疗机构的惩罚规定,有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的罚款：（一）无专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；（二）未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价和处理的；（三）不配合严重药品不良反应和群体不良事件相关调查工作的。,严重程度分级（原管理办法）,轻度： 指轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗。中度： 指不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，导致残疾或缩短或危及生命。,新管理办法对严重ADR的定义,严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1.导致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤5.导致住院或者住院时间延长；6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的（新）,新的药品不良反应,是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。,药品群体不良事件/同一药品,是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。,个例药品不良反应报告时限：,新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应。进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应。药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。,药品群体不良事件,药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写药品群体不良事件基本信息表（见附表2），对每一病例还应当及时填写药品不良反应/事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。,药品群体不良事件（处置）,医疗机构发现药品群体不良事件后应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。,新管理办法的亮点信息管理,信息的统计和分析主题（国家中心、省中心）公开信息的级别和发布者国家中心：药品不良反应警示信息省中心：定期发布ADR报告和监测情况SFDA和卫生部：影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件；其他重要的药品不良反应信息和认为需要统一发布的信息。,31,ADR监测发展方向：从ADR到药物警戒,第2课时,32,药物警戒概述,背景药品安全监管工作的重点从药品上市前严格审批到与上市后监测两者并重的转移1974年由法国首先提出一个更新的药物安全概念“药物警戒”(Pharmacovigilance，PV)全球药害的日益严重使药物警戒受到全球范围内关注，并迅速普及。1996年在日内瓦召开“药物警戒中心的设置与运行专题研讨会”标志着WHO对药物警戒概念的全球推广应用。,33,药物警戒的关注点,2002年定义（WHO）:The science and activities relating to the detection，assessment，understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem药品不良作用和其他任何药物相关的问题的发现、评估、解答与防范的科学与活动。全过程、全方位的药品安全监测体系。,34,药物警戒的关注点,从普通药品涵盖包括天然药物、血液制品、生物制品、医疗器械和疫苗在内的全部药品和医疗器械；关注的范畴也从单纯ADR（即合格药品，正常用法、用量下发生的不良反应）至不合格药品、药物治疗差错药物疗效疗效缺乏、非适应症用药急慢性中毒病例报告、与药物相关死亡评价药物滥用和错用化学药与其他药物（包括食品）间相互作用。,35,药物警戒拼图理论（首创）,药物警戒追求“完美”风险总是存在的无法预知每一块“缺陷”的后果，“缺陷”终会显现，但后果不同。如果能及时发现到防范，亡羊补牢，为时不晚最终目的：修补“破损”，达到“完美”,36,药物警戒的主要工作内容,药物警戒要求从用药安全的角度出发，发现、评估、预防药品不良反应。对独立的药品不良反应事件，不论起因如何，应遵循可疑即报原则，综合同期类似事件，重视以综合分析方法探讨因果关系，发现用药风险（隐患），采取措施减少不良事件再发生。,37,药物警戒的工作内容,具体工作内容包括：（1）发现药品未知（罕见）不良反应/事件或药物相互作用，提出相关警示；（2）发现药品不良反应发生率的异常增长；（3）分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；（4）定量测算用药风险-效益比并，通过分析提出改善处方行为建议和及加强监管的信息。,38,39,药物警戒工作的流程,评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用；防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性；面向医、护、药学人员的工作面向生产企业的主动性“出击”教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。,40,第一步：评估信号的发掘,信号定义：信号是指与某种药品使用有关的、超过预期的不良事件。信号的起源和评估：可以来源于上市后监测数据和同类产品的相关安全性问题的调查研究，调查一般由成组病例报告分析评估识别出来，但有记录再激发试验阳性结果或有不使用这种药物该事件的出现非常罕见证据的单个病例报告也可被看作一个信号。一个信号发现后，应当对其进行深入评价，明确该信号是够代表潜在的安全性风险，是否需采取监控措施。需要进行进一步的论证（或验证），结论可能有关/可能无关,41,42,信号的发现和处置实例,ADEs异常信号汇总筛选有价值信号（风险高、影响面大）详细分析、评价，讨论对策干预和持续关注中,43,信号的筛选（由下至上）,44,中药注射风险信号筛选,2009年5月1日，SFDA发布22期药品不良反应信息通报中，共涉及51个品种包括化药41个品种及中药10个品种及1类中药材，其中中药注射剂5种。开展我院注射剂风险评估,45,信号的进一步筛选（缩小范围）,46,微粒的存在对人体构成极大的威胁，如造成血管栓塞静脉炎、肉芽肿热原样反应等。静脉炎的发生原因是大量小于毛细血管直径的微粒(如炭黑、纤维素、结晶体、甚至包括一些尚未溶解的药物，直径在10微米以下)进入血液循环，引起巨噬细胞感染血白细胞释放，炎性介质引发炎症发生长期住院患者肺部慢性肉芽肿发生率高，肉芽组织中心异物多为来自注射剂的微粒异物（美国）,缩小范围：对不溶性微粒的关注,47,中国药典2005版和2010版,48,信号的集中,“银杏针剂丙 堵塞“精密过滤输液器”滤膜正常配制（4支+250ML生理盐水）滴注10-15分钟后，滤膜上可见淡黄色、半透明胶状颗粒沉积，严重时输液完全不能通过更换新的输液器，新的输液器也可能会再此堵塞，但多数情况下仅需更换一次输液器即可顺利输液。,49,输液器厂家对我院反馈的样品进行了复检对过滤器内的堵塞物用高倍显微镜放大640 倍观察,发现该物体无纤维成晶体状。根据我们以往观察药物结晶形状的经验,分析此物极像药物结晶。,50,信号的筛选,51,我院的情况分析,我院绝大多数情况下使用生理盐水，出现堵塞的也是使用生理盐水稀释后出现；自更换“精密过滤输液器”以来，涉及的药物有十余种，除“灯盏花素”注射液偶有堵塞输液器的现象外，未发现其他药物有类似情况我院另有3个品规的银杏叶成分的注射剂，也从未发现堵塞输液器的情况。考虑到确实未观察到患者方面的不适感和不良反应，在2009年2月初的时候还未停药。,52,我院的处理情况,此后一个月中，门诊治疗室继续不断报告舒血宁所致的输液器堵塞，主要的意见是每天数个注射液期的堵塞已经严重影响了正常的输液秩序在此情况下，我们利用光学显微镜拍摄了堵塞滤膜的的照片，确实发现有半透明胶状物堵塞滤膜，在目测下也可清晰见到“异物”。自2009年3月初，我院全院停用该产品。,53,塑料颗粒、纤维、玻璃碎屑、药物结晶、橡胶碎屑,54,调配药品中的风险控制实例,配制后保存期限（阿莫西林克拉维酸钾）稀释用溶媒（头孢曲松、奥美拉唑）稀释方法（冻干粉剂型）输液顺序和配伍（奥硝唑和头孢配伍）,55,面向临床的提示,56,长效机制的建立信息通畅,守株待兔的工作（）时刻关注周围的信息，不放过蛛丝马迹药剂科的同事医护人员主动报告定期抽查、询问定期汇总、不定期关注手机短信平台建立合理用药信息通告制度,57,网上信息来源,/国外,58,面向临床的反馈,报道一切，不代表解决一切临床希望给出解决方案或处理意见发布警戒的同时，应表明药学部的态度，提出解决方案刨根问底 ，尽量减少用药风险,59,发挥临床药师的作用,临床药师的工作直指“用药安全”药学部重点岗位：给人、给粮、给地盘个人能力突出，但团队更重要,60,今后工作重点,药物警戒团队的培养院内信息网的建设院内用药风险定期评估机制的建立高危药物的TDM工作,61,62,典型药物的用药风险控制实践,第3课时,63,提纲,氟喹诺酮类药物安全,64,关注喹诺酮类药物的安全性,一、现状,喹诺酮类药物是近年来发现的一类新型的合成抗菌药。 喹诺酮类药物进展现状临床应用1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物萘啶酸,二、发展历史,第一代药物为萘啶酸、吡咯酸，19621969年上市应用。主要作用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染。第二代药物为吡哌酸、西诺沙星，19691979年上市应用。此类药物的抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌有了较好的抗菌效果，并对部分革兰阳性菌有效。第三代药物为诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星。,第四代药物主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星，1997年开始上市。与前三代相比，第四代药物抗菌谱更广、既保留了前三代抗革兰阴性菌的高活性，又保留了抗革兰阳性菌的活性，并对军团菌、支原体、衣原体等均显示出较强的作用。,我国临床喹诺酮类使用情况,来自中国卫生部抗菌药物监测网(2007)，部分数据来自FDA网站 2. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59,2,1）因肝毒性退市的喹诺酮： 曲伐沙星 (Trovafloxacin）,摘自Witharawals without widespread disasterJ.Scrip Magazine,2000,Feb:66-77,1998年7月起，陆续有140例服用曲伐沙星后肝中毒的报 告，同时有6例病人因此而死亡 FDA于1999年6月严格限制其使用，规定只在更安全的 治疗方法不能奏效时才可用于治疗严重威胁生命的感染。,被处方限制或退出市场的喹诺酮药物,Temafloxacin withdraw from marketJ.Market Letter 1993,20(11):23,2）因溶血性尿毒综合症退市： 替马沙星 （Temafloxacin） 1992年在美国上市 ，截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反应报告，死亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。,1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期临床试验中，因其严重的光毒性和低血糖症而中止开发。,3）因光毒性、低糖血症而中止开发： 克林沙星（Clinafloxacin）,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,ATS 官方声明: 抗结核治疗的肝脏毒性 a,“在新氟喹诺酮当中, 莫西沙星引起转氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占总病例的0.9% (b). 对于左氧氟沙星, 严重肝损伤的相关报导少于百万分之一( 1 per 1,000,000) (c).”,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 935-952, (2006) Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:3237.Ball P, Stahlmann R, Kubin R, Choudhri S, b.Owens R. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin:cumulative data from clinical trials and postmarketing studies. Clin Ther 2004;26:940950,4）因心脏副作用退市： 格帕沙星（Grepafloxacin),格帕沙星与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室速可能有关，已于1999年12月从市场撤除。,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,5）因引起血糖异常退市： 加替沙星（Gatifloxacin),2001年2月21到2003月2月28日期间加拿大卫生署收到的可疑不良反应中，有28例（占该药物所有不良反应的44%）是加替沙星引起的低血糖症和高血糖症。2003年，日本厚生省劳动省和福利省对加替沙星口服品种向医生发布了警戒函。原因是该药从2002年6月至2003年2月，报告发生的严重低血糖反应为75例，其中的58例为糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例为糖尿病患者。,Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003,EMEA-欧洲药品管理局限制令,2008年7月24日主题：1.建议限制含莫西沙星口服药的使用；2.在泌尿系统感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用；,摘自：www.emea.europa.eu,莫西沙星口服制剂限制令,对于急性鼻窦炎、AECB