抗肿瘤药物总结研究生课程

抗恶性肿瘤药,2015年研究生课程,恶性肿瘤,死神的代言人，魔鬼的化身,In 2005 CANCER killed approximately 1,892,000 people in China,Cancer is a leading cause of death worldwide.,In 2005 CANCER killed approximately 579,000 people in United States,恶性肿瘤发病率每年递增11%,发病率上升 死亡率增高,(2000年 2020年),50%,新增病例,18%,死亡率,WHO预测,恶性肿瘤细胞特点,分裂快 (Rapid division)“永生化” (Immortalized) 无限增殖 (Uncontrolled proliferation) 侵袭 (Invasion) 转移 (Metastasis),抗肿瘤药物的发展,药物治疗肿瘤已有悠久的历史，黄帝内经（公元前）记述一些肿瘤的症状和治疗方法。国外在500年前有用银、锌、汞等重金属治疗肿瘤的记录。肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成的。,氮芥治疗晚期淋巴瘤取得成功 抗肿瘤药物发展的里程碑,Alfred Gilman,Louis Goodman,1942，氮芥治疗荷淋巴瘤小鼠获得成功。1943年，氮芥治疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。1946年，该成果发表在Sciense杂志上。(Gilman A, Philips FS. The biological action and theraputic applications of -chlorothyl amines and sulfides. Science, 1946, 103: 409-436),20世纪40年代以来，抗癌药物的发展十分迅速，已有100多种药物应用于临床。有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。,控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题,恶性肿瘤治疗方法,靶向治疗,1953年,1809年,1905年,1941年,2000年,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础,抗恶性肿瘤药物分类,细胞毒类,非细胞毒类,2001年诺贝尔生理医学奖获奖者,细胞周期学说是化疗药作用机理和分类的重要依据,肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系,1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群：增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；,静止期（G0）,肿瘤细胞增殖动力学,增殖细胞群（使肿瘤增大）对药物敏感,非增殖细胞群（肿瘤复发根源）对药物不敏感,生长比率（growth fraction, GF),G1,M,s,G2,细胞增殖的四个周期,合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后， G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。,G1,G2,S,M,细胞周期非特异性药物（CCNSA,细胞周期特异性药物（CCSA,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,cell cycle nonspecific agents）,cell cycle specific agents）,根据药物作用的周期或时相特异性分类,肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系,周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期,周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。其他：如顺铂、强的松等。,抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响,周期特异性药物,长春碱类药物,周期非特异性药物,烷化剂抗癌抗生素铂类,抗代谢药,静止期（G0）,作 用 特 点,细胞周期非特异性药物,作用强而快，能迅速杀死癌细胞,作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用,细胞周期特异性药物,剂量,剂量,0.01,0.1,1,10,100,细胞数,氮芥丝裂霉素,多数烷化剂多数抗癌抗生素,周期非特异性,剂量,淋巴瘤细胞,骨髓干细胞,CCNSC 和CCSC 的区别,作用时间 剂量曲线 给药方式,CCNSC,CCSC,接近于直线,渐进线，平台,一次静推,缓慢滴注，肌注或口服,快,慢,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,抗肿瘤药物的作用机制,6-巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶抑制dTMP转变,阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能,三尖杉酯碱抑制核蛋白体合成，从而蛋白合成,L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成,5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成,博莱霉素损伤DNA及阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结,柔红霉素、依托泊、安吖啶抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成,放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成,长春碱类抑制微管、纺锤丝功能,常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物,本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。这类药物一般为周期特异性药物,常用的抗代谢药,抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。嘧啶拮抗剂：5-FU、环胞苷等。嘌呤拮抗剂：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。多胺合成抑制剂：丙脒腙、氟甲鸟氮酸。核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,传统抗代谢药的作用靶点： 叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成新靶点： 核苷酸还原酶、多胺合成,甲氨蝶呤（MTX）,作用：主要作用于S期本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力,阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用,临床应用 儿童急性淋巴性白血病疗效较好 绒毛膜上皮癌疗效也较好 还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌,Folic Acid (叶酸)Aminopterin (氨基蝶呤，白血宁),氟尿嘧啶（5-FU）,药理作用：主要作用于S期 抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性 以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干扰RNA和蛋白质合成临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。,含氟方案占90%,化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一，其中最基本的化疗药物就是氟尿嘧啶类，90%胃肠道肿瘤的化疗方案包括氟尿嘧啶类药物。,发展史,1957年氟尿嘧啶,RNA damage,DNA damage,5-Fu,5-Fu,5-Fu的作用机制,胸苷酸合成酶TS,5-Fu的作用机制,dTMP,dUMP,四氢叶酸,四氢叶酸,脱氧尿苷酸经TS酶催化，与四氢叶酸结合，最终生成DNA,胸苷酸合成酶TS,5-FU,四氢叶酸,dUMP,FdUMP,四氢叶酸,X,5-Fu的作用机制,亚叶酸钙,公元1974年,1974年santi发现加入亚叶酸钙，可以使三联复合物结合的更紧密，从而提高5氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。,S期,5-氟尿嘧啶的最佳用法,5-氟尿嘧啶的不足,深静脉置管、携带输注泵带来的不便，输液相关静脉炎，以及胃肠道和血液学毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的应用。,剂型多,用法多,适应症多,衍生物多,氟尿嘧啶类药物的特点,剂型多,用法多,适应症多,二、影响DNA结构和功能的药物,(一)烷化剂(二)铂类配合物(三)抗生素类(四)拓扑异构酶抑制剂,一、烷化剂本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。,目前常用的烷化剂：氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺。乙烯亚胺类：塞替派亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀等。甲烷磺酸酯类：白消安。达卡巴嗪、替莫唑胺。,氮芥（chlormethine, HN2）,药理作用：双功能烷化剂，与DNA双螺旋体有强大的交叉连结作用，导致细胞的增殖受到抑制。临床应用：第一个用于临床的抗肿瘤药物。不良反应：氮芥的选择性低，作用强烈，毒性大。最常见、出现最快的不良反应为恶心、呕吐。骨髓抑制则是NH2最严重的不良反应。,脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),药理作用 CTX抗瘤谱广，应用广泛。体内过程 环磷酰胺体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉连接，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。 口服吸收良好。口服及注射给药均有效。,不良反应 骨髓抑制是其剂量限制性反应。 膀胱炎：代谢产物丙烯醛自尿中排出引起。 使用巯乙磺酸钠，大量补充体液 可预防或减轻症状。,(二) 铂类配合物,作用机制 先将所含之氯解离，然后与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。,顺铂被公认为是内科肿瘤学发展史上的第三大里程碑在化疗药物分类上属金属络合物类，在肿瘤化疗中占有特殊的地位。,Barnett Rosenberg , Michgan university,顺铂结晶,1965年Michgan大学的罗森堡Rosenberg教授在研究电场对细菌增殖的影响时，偶然发现一种铂的电解产物可以明显抑制细菌的增殖，随后证实这种电解产物是顺铂（，进一步研究发现顺铂也可抑制肿瘤细胞的增殖，遂开启了铂类药物治疗肿瘤的先河。,药理学作用,水化,铂/DNA加合物,顺铂可通过被动扩散的方式跨越细胞膜进入细胞浆，与水分子交换完成水化过程(点击)，然后进入细胞核，与DNA分子上的嘌呤结合完成加合作用（点击），形成铂/DNA加合物，造成DNA损伤。,抗肿瘤谱广,抗瘤活性高,交叉耐药少,常青树,目前临床常用的化疗方案中，含铂方案约占80%，（点击） 在许多恶性肿瘤的化疗方案中处于基石地位。,非小细胞肺癌,睾丸癌,非小细胞肺癌术后辅助化疗,国际多中心临床研究及荟萃分析,术后含顺铂方案化疗可使患者5年生存率提高5-15%。,延长进展期非小细胞肺癌患者生存,在中晚期非小细胞肺癌的姑息化疗方面，含顺铂方案化疗与最佳支持治疗相比，可延长患者中位生存1-3个月。,睾丸癌,转移性睾丸癌,Cisplatin-based chemotherapy,5年生存率可达90%，预后较差的患者化疗后，5年生存率也在50%以上。,顺 铂,1970s,近三十年来，人们在克服顺铂毒性的同时，也在不断研发新的铂类药物，以减轻药物自身的毒性,并在多个国家上市。,卡 铂,卡铂是人们对顺铂分子进行了改构而研发的一种新型铂类药物,肾脏毒性小胃肠反应轻神经毒性低无须水化,抗瘤谱相同骨髓毒性大存在交叉耐药,与顺铂相比,卡铂主要应用于卵巢癌的化疗；同时由于卡铂的毒性比顺铂小，也可替代顺铂用于老年患者的化疗,骨髓毒性,随着卡铂使用剂量的增加，骨髓毒性也具有累积效应,体表面积,卡铂与其他化疗药物不同，不是按照体表面积给药，（点击） 而是要依据肾脏的肌酐清除率，按照总铂浓度-时间曲线下面积给药，即所谓的AUC给药,奥沙利铂,由于卡铂没有突破顺铂的抗瘤谱，并与顺铂交叉耐药，（点击） 于是人们又研发出一种新的铂类药物-奥沙利铂。第一个手性铂类药物。,顺铂抗瘤谱广，对睾丸肿瘤与博来霉素及长春新碱联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应稍低，主要是骨髓抑制。草酸铂(oxaliplatin，奥沙利铂)具有高效和低毒的特点， 1999年上市。,（三） 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素分类,破坏DNA结构： 丝裂霉素(mitomycin)：与DNA双链交叉连接，抑制DNA合成，亦可使DNA单链断裂。 博莱霉素(bleomycin)：产生氧自由基使DNA单链断裂，抑制DNA合成。,作用机制：直接作用于DNA,（四） 拓扑异构酶抑制剂,喜树碱和羟喜树碱 干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期。,鬼臼毒素衍生物 依托泊苷(etoposide，鬼臼乙叉苷) 替尼泊苷(teniposide，鬼臼噻吩苷) 抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA结构和功能，属细胞周期非特异性药物。主要用于肺癌和睾丸肿瘤。,三、干扰转录和阻止RNA合成的药物,放线菌素D(dactinomytion)柔红霉素(daunorubicin,DNR)多柔比星 (doxorubicin ，阿霉素),应 用：多种肿瘤 不良反应：骨髓抑制特有的毒性反应：心脏毒性,干扰转录过程和阻止RNA合成的药物细胞周期非特异性药物,放线菌素D（更生霉素）作用特点：经嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱基对之间，结果阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。此外，亦引起DNA单链断裂。为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。,柔红霉素（正定霉素、红比霉素）作用特点:能以其分子结构中的平面部分,嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物,影响DNA的功能,阻止DNA复制和RNA的转录,抑制肿瘤细胞的分裂繁殖。本品为细胞周期非特异性药物,对期细胞比较敏感还有免疫抑制和抗菌作用。,阿霉素（羟基红比霉素、亚德里亚霉素ADM）作用特点：本品的作用与柔红霉素相同，抗瘤作用比柔红霉素强，抗瘤谱较广，毒性较底，化疗指数较高为周期非特异性药，对期及期作用最强，对及也有作用。不良反应，心脏毒性与总积累剂量密切相关，因此应限制总剂量不得超过550mg/m2。,表柔比星（表阿霉素）本品为阿霉素的同分异构体，作用机制与阿霉素相似，效力与阿霉素相等或略强，毒副作用较阿霉素为轻。临床应用与阿霉素相同。喜树碱（喜树素，CTP）本品系喜树的种子或根皮中提取的一种生物碱，主要靠抑制DNA拓朴异构酶I，产生DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。主要作用于S期。,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,(一)微管蛋白活性抑制剂： 长春碱类、紫杉醇类(二)干扰核蛋白体功能的药物： 三尖杉酯碱类(三)影响氨基酸供应的药物： L-门冬酰胺酶,紫杉醇(taxol),近15年发现的最主要的抗肿瘤药物,紫杉醇(taxol)紫杉特尔(docetaxel, 多西他赛),紫杉醇是美国化学家Wani等于1971年从太平洋紫杉的树皮中提取的一种二萜成分。1992年FDA批准紫杉醇用于晚期卵巢癌。NCI所长将紫杉醇誉为近15年发现的最主要的抗肿瘤药物。我国四川、云南、东北等地有丰富的红豆杉资源，从中分离得到了紫杉醇。,药理作用： 具有独特的抗肿瘤作用机制。 促使微管蛋白组装成微管，使之形成稳定的微管束，且不易拆散，抑制微管的解聚，破坏了组装-拆散之间的平衡，微管功能受到破坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。,长春碱类：阻止微管组装，影响纺锤丝形成， 从而阻断有丝分裂。,临床应用：对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌及头颈部肿瘤有明显疗效。是治疗非小细胞肺癌的最有效的药物之一。 不良反应：毒性较大，常见的不良反应有骨髓抑制、过敏反应、心脏毒性及神经毒性，其中骨髓抑制是剂量-限制性毒性。,C47H51NO14,几年后，科学家们解析了这个抗癌物质的复杂分子的结构，并将它命名为紫杉醇,药理学作用,紫杉醇通过结合微管蛋白破坏细胞中的微管网状结构，促进微管聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤体的功能。,微管,纺锤体,细胞分裂,初期适应症,头颈部肿瘤,妇科肿瘤,肺 癌,胃 癌,食 道 癌,精原细胞瘤,紫杉醇,过 敏,不良反应,严密观察,严重过敏反应发生率为2%-4%,不良反应,疗前应使用抗组胺药物和激素。治疗期间还需密切观察生命体征。但是仍然有2%-4%患者出现严重的过敏反应,长春碱类是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。,药理作用 水解细胞外液中门冬酰胺为天门冬氨酸及氨，造成门冬酰胺缺乏，影响肿瘤细胞蛋白质的合成，肿瘤细胞生长受到抑制，最终导致肿瘤细胞死亡。,L-门冬酰胺酶(asparaginase),作用特点： 对肿瘤细胞有选择性，只作用于需外源性门冬酰胺作为生长因素的肿瘤。临床应用 主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率在60%左右。 不良反应 主要毒性反应为过敏性反应及由于抑制蛋白质合成而引起的一些不良反应。,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱它们抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段，十多具核糖体分解，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。它们为周期非特异性药物。用于各型白血病，恶性淋巴瘤，真性红细胞增多症，肺癌，绒癌和恶性葡萄胎等。骨髓移植明显，少数患者呈现心脏毒性。其他不良反应可由恶心，呕吐口干厌食等。,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在的问题和应用原则,近期毒性 共有：消化道、骨髓、毛发 特有：心、肝、肾等重要器官毒性 阿霉素：心脏毒性 环磷酰胺：出血性膀胱炎 顺铂：肾毒性,一、毒性反应,远期毒性 第二原发恶性肿瘤 不育或致畸,二、耐药性, 天然耐药性(natural resistance)：G0期 获得性耐药性 (acquired resistance) 多药耐药性 (Multidrug resistance),三、抗肿瘤药物的应用原则,1 联合用药单独应用有效，毒性器官不同CAP方案环磷酰胺+阿霉素+顺铂,出血性膀胱炎,心脏毒性,肾毒性,药物相互协同，互相不拮抗，无交叉耐药 烷化剂抗代谢药氮芥环磷酰胺甲氨蝶呤,注意使用顺序,按照细胞增殖周期动力学规律,生长缓慢的肿瘤生长比率高的肿瘤 （如白血病）,先用周期非特异性药物， 后用特异性药物,先用周期特异性药物， 后用非特异性药物,2 应达到有效的剂量强度和剂量密度,3 选择适当的给药途径静脉，口服，腔内，鞘内，动脉插管, 局部注射,4 从药物的抗瘤谱考虑 胃肠道癌： 氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等 鳞癌： 博来霉素、甲氨蝶呤加亚叶酸钙 脑的原发和转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟基脲。,周期非特异性药物应静脉一次注射。,周期特异性药物则以缓慢静脉滴注、 肌内注射或口服为宜。,5 给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人。,第四节 非细胞毒类抗肿瘤药,抗肿瘤作用的新靶点或手段,促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂,以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂,以新生血管为靶点,以细胞信号转导分子为靶点,减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解: 抗转移药,针对癌基因和抑癌基因：基因治疗针对肿瘤细胞耐药性 :耐药逆转剂特异性杀伤癌细胞：导向治疗增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂调节机体免疫功能：生物反应调节剂,具有癌分化诱导作用的药物,非生理性诱导剂：佛波酯类、六甲烯二乙酰胺（HM-BA）、n-甲基甲酰胺（NMF）生理性诱导剂：维生素D3、维A酸、细胞因子（IL-1、IL-3、IL-6、GM-CSF）某些细胞毒性抗肿瘤药：放线菌素D、长春碱、6-MP等,细胞凋亡诱导剂,亚砷酸（三氧化二砷） 诱导白血病细胞凋亡。治疗急性早幼粒细胞白血病。,三、信号转导抑制剂,以细胞信号转导分子为靶点近年来，随着对信号转导和细胞增殖调控机制了解的增多，发现致癌因素可使增变基因(mutator gene)和信号蛋白基因发生突变，导致信号转导异常而引起癌变，因此认为，肿瘤是一种胞内信号病，可以利用介导生长因子和癌基因，促进增殖作用的信号通道作为靶点，开发新型抗肿瘤药。,信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为MAPK信号转导通路。在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲可以从根本上防治恶性肿瘤。,伊马替尼（格列卫，诺华） 1. 药理作用：蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 伊马替尼竞争性抑制ATP与胸苷激酶（TK）受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变。 2. 用途：费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病 不能手术和/或发生转移的恶性胃肠道间 质肿瘤（CD117阳性）,选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制其血管生成诱导凋亡,吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）,英国阿斯利康AstraZenecaUKLimited,以细胞信号转导分子为靶点,研究最活跃的靶酶,蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 格列卫/伊马替尼(gleevec),Gleevec -ABL家族酪氨酸激酶抑制剂,ABL,费城染色体,BCR-ABL融合基因,Carroll WL, et alHematology 2003；102-131,BCR,2003年发现，有5%的儿童急性淋巴细胞白血病伴费城染色体（Ph染色体）阳性,BCR-ABL融合蛋白,粘附功能改变,凋亡抑制,增殖活化,细胞恶性转化,高度酪氨酸激酶活性,Gleevec的作用机理,苯胺喹唑啉类化合物,针对BCR-ABL融合蛋白设计的格列卫，能选择性地抑制这种融合蛋白的酪氨酸激酶活性；对费城染色体阳性儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。,Imatinib (Gleevec),格列卫的临床研究表明，病人使用格列卫后，98%的患者血液学完全缓解，13%的患者费城染色体消失，生存时间大大延长。,肿瘤血管生成(TA)抑制剂,“肿瘤的发生、发展、转移在很大程度上依赖于血管生成”。这个假设最初由Folkman等提出。,Folkman J. J Natl Cancer Inst, 1990,82:4,血管形成与肿瘤的关系,二、单克隆抗体,曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏） 1. 重组人抗HER-2单克隆抗体 2. 药理作用：阻止EGF与HER-2结合，从而阻断 EGF引起的肿瘤细胞 增殖和血管生成。 3. 用途：HER-2高表达的 转移性乳腺癌。,利妥昔单抗（美罗华，罗氏） 1. 嵌合鼠/人的单克隆抗体 2. 药理作用：与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解。CD20抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤。 CD20位于前B和成熟B淋巴细胞，在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞， 或其他正常组织中不存在。 3. 用途：复发或化疗抵抗性B淋巴 细胞型的非霍奇金淋巴瘤。,选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制其血管生成诱导凋亡,易瑞沙/IRESSA（吉非替尼）,英国阿斯利康AstraZenecaUKLimited,EGFR作用机制,EGFR,吉非替尼通路机制,无信号,休眠于G1期,凋亡,EGFR,EGFR-TKI,病例 女 73岁 右肺支气管肺泡癌IV期 6个周期化疗 病情进展,治疗前 治疗1个月 治疗4个月,随访13个月无复发,吉非替尼 250mg口服每日一次,皮 疹49.1%,脱发,贫血,皮疹越厉害，疗效越好。,副作用小,口服方便,疗效好,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,无突变,吉非替尼,紫杉醇+卡铂,吉非替尼,一线治疗晚期NSCLC优势人群,EMEA,2009.7 吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC各线患者,Nick Thatcher,所有NSCLC,优势人群,EGFR突变,靶向检测点？,40-50%,70-80%,100%,糖皮质激素类雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类：晚期乳腺癌,调节体内激素平衡的药物,雌激素的双面性,雌激素的双面性,ER+乳腺癌比例,Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR,“他莫昔芬之父” 折桂ASCO年度大奖,研究历程,无心插柳 成就他莫昔芬!,他莫昔芬治疗乳腺癌,他莫昔芬从上个世纪70年代开始应用于乳腺癌的术后辅助治疗，它可以有效杀灭ER+乳腺癌手术后残留的肿瘤细胞，降低乳腺癌复发风险。,物美价廉,我是老大！,30年金标准,他莫昔芬不良反应,潮热,恶心,体重增加,绝经期症状,子宫内膜增厚,芳香化酶抑制剂Aromatase inhibitor AI,绝经后乳腺癌,AI的作用机制,绝经后女性卵巢萎缩，雌激素主要由外周组织中的雄激素经芳香化酶的转化而生成。而AI可以阻断雄激素向雌激素的转化，从而抑制肿瘤生长。,绝经后乳腺癌内分泌治疗的新标准。,绝经后女性，右乳癌术后， ER(+),他莫昔芬20mg/日,术后3年肝、肺、骨多发转移,肝脏病灶活检：乳腺癌转移,AI阿那曲唑 1mg/日,治疗前,治疗半年,治疗前,治疗半年,肋骨,棘突,股骨大转子,治疗半年后，原先肋骨、棘突和股骨大转子骨质破坏处的骨头又重新长了出来,继续AI治疗共18个月 每日口服一片药物 病情控制良好 不良反应轻微 生活质量高,AI禁忌症,“肿瘤的发生、发展、转移在很大程度上依赖于血管生成”。这个假设最初由Folkman等提出。,Folkman J. J Natl Cancer Inst, 1990,82:4,六、新生血管生成抑制剂 重组人血管内皮抑素,Hanahan等又提出了“血管形成的开关平衡假说”，即血管形成过程依赖血管生成因子与抑制因子的调节。 Hanahan D，Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesisJ. Cell, 1996, 86:353,血管形成,无血管期的肿瘤块“浸润前期”,血管化后的肿瘤块“浸润生长期”,血管形成与肿瘤的关系,TA抑制剂的优势,肿瘤发生时，新生血管形成已被启动，故具有良好的特异性；血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应小；内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。,血管生成抑制剂并不能使肿瘤消失，只是抑制肿瘤细胞的生长，并导致“疾病的休眠”。,抗肿瘤作用的新靶点或手段,以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂针对癌基因和抑癌基因：基因治疗减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药针对肿瘤细胞耐药性 :耐药逆转剂特异性杀伤癌细胞：导向治疗增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂调节机体免疫功能：生物反应调节剂,90肿瘤患者死于转移：临床上约有50%的肿瘤病人在确诊时已发现转移，在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69%，而一年内复发转移的比例几乎达到90%以上。结果是