中药注射剂安全性评价

中药注射剂安全性评价,濉溪县医院药剂科张贵锋二零一七年九月,CONTENTS,中药注射剂不良反应发生的原因,中药注射剂临床使用基本原则,中药注射剂的定义：,注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂 。 中国药典 中药药剂剂 的定义是“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂” 中药注射剂学 的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂,中药注射剂的发展历史：,1940 年，八路军一二九师卫生队在十分艰苦的条件下，研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂 柴胡注射液 1954 年 12 月，武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产，成为新中国大批量生产的第一个中药注射剂品种 50 年代中期到 60 年代初，我国陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等 20 余个品种，为中药注射剂的进一步发展开辟了道路 70 年代， 中国药典 收载的就有 23 个品种。此外，各地卫生部门制订的“中草药制剂规范”中也收载了大量的中药注射剂据统计，达 700 余种，多为医院自制制剂,80年代中期至90 年代，中药注射剂迎来又一轮开发热潮， 1 985 年到 1998 年，共有 11 个中药注射剂作为中药新药批准上市如香菇多糖注射液、双黄连粉针、康莱特注射液、参芪扶正注射液等。国家药品标准中收载的中药注射剂达 100 余种。这尚不包括以化学药品获得批准文号的品种，如葛根素注射剂、穿琥宁注射剂、莪树油注射剂和川穹嗪注射剂等 2010 版药典收载 5 个品种（双黄连、清开灵、止喘灵、灯盏细辛、灯盏花素）,清热解毒类,活血化瘀类,祛风湿类,补益类,抗肿瘤类,其他类有十来个品种,功能主治分布,( 1 ）药效迅速，作用可靠 注射剂中的药物以液体状态注入人体组织，血管或器官内，吸收快，药物快速分布于靶组织或受体，作用迅速，尤其是静脉注射，药液直接进入血循环系统，避免吸收过程，更适于危重病症抢救之用。由于注射剂不经胃道给药，避免了肝脏的首过作用，具有吸收过程的注射剂生物利用高，而静脉注射剂则具有 100 的绝对生物利用度，因此剂量准确、作用可靠。如丹参常用量口服治疗心绞痛等效果不明显，制成注射剂静脉注射，则有明显效果,中药注射剂的特点优势,( 2 ）适用于不宜口服给药的药物 某些药物由于本身的性质，有的不易被胃肠道所吸收；有的具有刺激性；有的则易在消化道失活。如制成注射剂则可解决这些问题。如某些动物药提取的有效部位为多肤，如口服存在胃肠道失活或难以通过生物膜吸收，制成注射剂静脉注射则具有可靠药效,中药注射剂的特点优势,( 3 ）可使某些药物发挥定向或定位给药 由于脂质体、毫微衰药物制剂等“微粒”静脉注射后，通过内吞作用，被体内网状内皮系统（如淋巴、肝、肺、脾等）的巨噬细胞吞噬，在上述器官组织系统药物富集，具有定向作用。消痔灵注射液等可用于痔核注射，具有定位作用( 4 ）可以穴位注射发生特有的疗效 如当归注射液等,中药注射剂的特点优势,( 5 ）能够较好地控制所用药物的质量 由于中药注射液必须达到安全、有效、可控和稳定的要求，所以其生产工艺具有严格的技术控制条件和质量控制标准，临床用药能得到较好的保证 ( 6 ）适用于不宜口服给药的患者 在临床上常遇到神昏，抽搐、痉厥等状态的病人，或消化系统障碍的患者均不能口服给药，采用注射剂则是有效的给药途径。如清开灵注射剂用于流行性乙型脑炎，重症肺炎引起的高热，昏迷等，均有较好的疗效,中药注射剂的特点优势, 过敏反应，表现为突发的心慌、胸闷、呼吸困难、喉头水肿，皮肤过敏反应均表现为皮疹及皮肤瘙痒 发热，以中度及高热为主，伴有或不伴有寒战 消化道反应：主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸、转氨酶升高等 血液系统损害：表现为出血、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜等,中药注射剂的不良反应的主要表现, 心血管系统损害：以心律失常多见，亦见有心绞痛、心肌损伤、血压骤升或骤降等 中枢神经系统反应：以头痛、头晕、眩晕、兴奋、烦躁等为主 运动系统反应：包括腰背剧痛、肌肉震颤、关节肿胀疼痛等 其他：急性肾衰竭、急性肺水肿、静脉炎等,中药注射剂的不良反应的主要表现,2014 年报告的药品不良反应事件中，中药注射剂累及系统前三位的为皮肤及其附件损害（占32.9%）、胃肠系统损害（占18.9%）、全身性损害（占14.6%)，中药注射剂的不良反应表现多为皮疹、瘙痒、胸闷、恶心、心悸、寒战、过敏反应、头晕、呕吐、呼吸困难等，严重报告主要涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现,中药注射剂的不良反应的主要表现,不良反应报告数量排名前十名的药品分别是： 清开灵注射剂 舒血宁注射剂 参麦注射剂 双黄连注射剂 血塞通注射剂 血栓通注射剂 丹参注射剂 香丹注射剂 生脉注射剂 痰热清注射剂,中药注射剂的不良反应的主要表现,( 1 ）多发性和普遍性 1997 年至 2001 年全国中药药品不良反应报告中，注射剂在品种上虽只占 32.18 % ，但在例数上却占到了 68 .71 % ，说明中药注射剂在中药不良反应中的多发性和普遍性,中药注射剂的不良反应的特点,中药注射剂的不良反应的特点,( 2 ）临床表现多样性 从2014 年国家药品不良反应监测年度报告中可以看出中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官，主要为皮肤及其附件损害（占32.9% ）、胃肠系统损害（占18.9% ）和全身性损害（占14.6% ) 虽然大部分中药注射剂 ADR 仅是轻微的过敏反应，但严重不良反应亦占到相当的部分。2014年收到中药注射剂报告 12.7万例次，其中严重的就有8509例次，故对中药注射剂的不良反应应给予充分的重视 中药注射剂的 ADR 主要是速发型,中药注射剂的不良反应的特点,( 3 ）不可预知性 由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性,中药注射剂的不良反应的特点,( 4 ）中药注射剂批与批之间不良反应的差异性 由于药材质量和工艺技术条件、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次甚至同厂家的不同批次的中药注射液发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论 有些报道的中药注射剂的不良反应就与生产的批次有关,中药注射剂的不良反应的特点,( 5 ）发生时间在用药后 60 分钟之内 374 例 ADR 的发生时间，在用药后数秒钟至 60 分钟之内的有 256 例，占 70 % 提示中药注射剂在用药的 1 小时内要密切观察，若患者出现皮肤疹痒、胸闷恶心等不适症状，应立即停药并及时给予治疗,中药注射剂的不良反应发生的原因,一、药物因素：原、辅料生产工艺质控存在的问题,中药注射剂的不良反应发生的原因,二、患者的因素：个体差异特殊人群疾病状况,三、临床使用的问题：中药西用，缺乏辩证 中医治病讲究辨证施治，采用现代制剂方法研制的中药注射剂仍保留了传统中药的特点，因此临床应用时亦应遵循辨证论治的原则 辨证施治？辨病施治？ 清开灵本应用于热证发热却被误用于寒证发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了不良反应发生的可能性使用剂量过大、药物浓度过高、加大疗程,中药注射剂的不良反应发生的原因,中药注射剂的不良反应发生的原因,四、配伍用药的问题：混合用药溶媒的使用联合用药,中药注射剂的不良反应发生的原因,溶媒的使用：常用溶媒pH值的变化不溶性微粒增加和操作过程带进异物热源叠加有效成分含量下降,中药注射剂的不良反应发生的原因,pH对稳定性的影响： pH对注射液稳定性的影响表现为： 影响药物溶解度； 导致药物降解； 导致氧化还原反应； 影响药液吸收； 影响给药途径。每一种注射剂都在一定的pH值范围内比较稳定。一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调至偏酸性（ pH45 ) ；有效成分是酸性的（如有机酸）或弱酸性的（如蒽醌类），药液宜调至偏碱性（ pH7.58.5 ) 如：灯盏细辛注射液（ 10ml ）在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故必须用 0.9氧化钠注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液,中药注射剂的不良反应发生的原因,联合用药不当： 一般来说药物配伍品种越多，配伍禁忌发生的概率越高， ADR 发生的概率就越大 中药注射剂与西药的配伍