陈民辉江苏CFDA仿制药质量一致性评价固体口服制剂的溶出曲线方法学研究

仿制药质量一致性评价固体口服制剂的溶出曲线方法学研究,2014年12月,江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉,背景溶出曲线研究的作用,为仿制产品体内生物等效性试验提供研究指导,1,2,3,4,用于剖析参比制剂的内在技术特点,用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价,建立用于质量控制的溶出度试验方法,仿制药质量一致性评价的技术指导原则,1,2,口服固体制剂的参比制剂确立指导原则,普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则,参比制剂的选择,原研产品.,遴选,仿制产品.,溶出曲线评价方法的建立,选定参比,参比考察,确立方法,予试验,查阅文献,总体评估,适度的区分力,产品背景：酒石酸美托洛尔是世界十大畅销药品之一，全球销量最大的受体阻滞剂，为治疗高血压、心绞痛的首选药物。于1975年由ASTRA公司研制开发，商品名“倍他乐克”。参比制剂：为阿斯利康制药有限公司无锡工厂生产提供的酒石酸美托洛尔普通片，包括25mg 、50mg和100mg三个规格，每规格3个批次。,案例酒石酸美托洛尔片溶出曲线方法的建立,酒石酸美托洛尔片样品信息,1、原研产品的溶出度测定方法2、美国FDA溶出曲线数据库、日本橙皮书、各国药典及其他法定标准方法3、原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性4、安全性相关的技术指标,查阅产品相关文献,酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表,结构式：解离常数（25）： pKa 9.737在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上,酒石酸美托洛尔理化性质,日本橙皮书收载情况：溶出度试验条件：桨法/50转 A型（阿司利康）, B型（诺华）, A型（阿司利康）, B型（诺华）,1、解离常数（pKa）的测定2、pH-溶解度曲线图的测定3、溶液稳定性测定,原料药理化性质的测定,采用电位pH滴定法，通过滴定过程中电位的变化，由仪器判断终点。根据水溶液中共轭酸碱对应活度pH=pKa+log(A/B),当A=B，pH=pKa，该值对应于半中和电位点的pH，电位滴定仪工作站可从滴定曲线上自动评估得到强电离药物的电离常数。结果测得酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7，与日本橙皮书收载结果一致。,酒石酸美托洛尔pKa的测定,酒石酸美托洛尔溶解度测定结果,1、按照原料药理化性质的测定给出酸性、中性、碱性和难溶性药物等不同类别进行优化选择2、对于“pH值依赖型药物”的溶出介质选择3、肠溶型药物的的溶出介质选择,溶出条件的选择,1、酸性药物的普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、5.5-6.5和6.8-7.5、水。2、中性或碱性药物/包衣普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、3.0-5.0和6.8、水。3、难溶性药物普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、4.0-4.5和6.8、水4、肠溶制剂：1.0或1.2、6.0 、6.8和水,溶出介质的选择,装置的选择,桨法,篮法,桨法+沉降篮,溶出装置,方法条件,500ml,900ml,1000ml,桨法 5075转/分钟,篮法,75100转/分钟,5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分钟,方法学验证：专属性、准确度、精密度、线性、定量限以及溶液的稳定性等。,含量测定方法的选择与验证,CP2010,usp35,JP16,JP16,拟定的测定方案,PpH1.2,溶出介质,900ml,桨法50转/分钟,pH1.2、4.0、6.8、水,介质体积,溶出装置,取样时间,5、10、15、30、45、60、90、120分钟, 水溶出介质的配制： 用水作为溶出介质。 pH 1.2溶出介质的配制： 取2.0g氯化钠和7.0ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。 pH 4.0溶出介质的配制：取0.05mol/L醋酸溶液与0.05mol/L醋酸钠溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。 pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质的配制: 取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，再加水定容至1000ml，即得。,四种溶出介质的配制方法,每种溶剂取3片样品进行试验。1、如4种溶出介质在15分钟内均达到85时，不用改变溶出条件，即采用该条件用于溶出曲线测定比较2、如在规定的时间内溶出率达到85，并且只要有一种时间略长于15分钟溶出介质（以下称适合的介质），即可采用该条件用于溶出曲线测定比较。3、但当参比制剂达到85的时间过长时，则应进行适当追加试验的探讨（如介质种类的追加、转速的提高、加入表面活性剂等），选择适合的介质进行比较；,预试验,参比制剂中间状态批号的选择方法,正式试验采用12片/批，按照予试验拟定的方案试验。1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达85时，则选取溶出速率最快的介质。2、以所选介质中溶出量约为70%左右时处于中间状态的作为中间状态批号。,系统验证,实验研究,（1） 试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样器工作正常。（2） 将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为370.2范围内。（3） 每批参比样品按每种溶剂取12片分两台溶出仪平行试验，试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。（4） 试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品粘壁、辅料堆积现象等。,试验操作方案,1、试验前，对每片样品称重、记录。 溶媒的脱气以及溶出介质的配制方法。2、试验中，对样品溶出过程的观察。3、实验结果的计算评估。,试验操作,重复性试验与精度评估,1、同品牌溶出仪间的重复性试验2、不同品牌溶出仪间的重复性试验3、不同实验室间的重现性,异常结果的分析处理案例,对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，结果发现滤膜过滤由于溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。我们还对最后取样点同时进行手动取样，以考察自动取样系统是否存在吸附现象，结果表明系统无吸附。我们还对同一次溶出过程采取全程手动和自动两种取样方式，结果表明两种取样方式溶出结果一致。,不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析,SOTAX 1L VESSEL specification,Agilent 1L VESSEL specification,溶出曲线测定结果,参比制剂筛选结果,根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制剂样品即1210051（25mg规格）和1210016（50mg规格）。,与日本橙皮标准溶出曲线比较,日本橙皮书溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质pH1.2、4.0、6.8、水。我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线在溶出速率上有一定差别，除规格有差异外，日本注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中国注册生产的制剂工艺有一定区别。,溶出曲线评价方法的确立,1、溶出曲线评价方法整体评估 2、溶出曲线评价方法的确立 3、溶出