重症感染抗生素PKPD目标的新认识课件.ppt

重症感染抗生素PK PD目标的再认识 1 2020 3 21 目录 重症感染的流行病学和困境抗生素预防细菌突变的PK PD目标各类抗生素的PK PD目标的确定修改治疗方式 防止耐药出现 2 2020 3 21 一 重症感染的流行病学和困境 3 2020 3 21 严重感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克是重症患者发病率和死亡率的突出原因 75个国家1 265ICUs的多中心点流行研究51 的ICU患者在研究当日被定义为感染 25 3 的死亡率 欧洲一个大的ICU研究进一步证实严重脓毒症是全球性健康保健危机 解释了入住ICU患者的26 7 涉及严重脓毒症和脓毒性休克死亡率是32 2和54 1 美国用于重症患者的经费在12100 26300亿 超过美国总健康保健经费的8 同使用活化蛋白C 抗凝血酶III和强化胰岛素比较 强有力的证据提示优化抗生素治疗对患者的生存有较大的影响 ICU患者的明显的病理生理变化导致次优的抗生素暴露和治疗失败 次优的抗生素暴露可能引起抗生素耐药的病原菌增加 抗生素耐药必定成为全球性健康保健危机 威胁了现代医学的进步 VincentJL etal JAMA2009 302 21 2323 2329VincentJL etal CritCareMed2006 34 2 344 353KaukonenKM etal JAMA2014 311 13 1308 1316StevensonEK etal CritCareMed2014 42 3 625 631 4 2020 3 21 细菌耐药已成为全球关注的焦点 美国 2015 03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因16 16 RiceLB JInfectDis 2008Apr15 197 8 1079 81 17 USA NationalActionPlanforCombatingAntibiotic ResistantBacteria 2015 0318 WHO 2014年全球耐药报告 httpwww who intdrugresistancedocumentssurveillancereporten WHO 近三十年以来 无一新型抗生素被研制出来18 抗生素耐药性是 当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一 尽一切力量确保抗生素的有效性 奥巴马 发现无效 5 2020 3 21 二 抗生素预防细菌突变的PK PD目标 6 2020 3 21 抗生素PK PD目标设置的依据 1 临床疗效 即临床治愈率 有效率 2 病原菌清除 病原菌从病灶或血液中的清除 与抗菌药物的最低抑菌度 MIC 和给药方案有关 7 2020 3 21 PK 主要参数考虑 Vd 分布容积 volumeofdistribution CL 清除率 clearance Cmax 最高血药浓度 mg L MaximumplasmaConcentration Cmin 最低血药浓度 mg L Minimumdrugconcentration AUC 药时曲线下面积 mg h L AreaUndertheplasmaConcentration 8 2020 3 21 PD 主要参数考虑 MIC 最低抑菌浓度 mg L MinimalInhibitoryConcentration MIC50 MIC90fT MIC 游离药物浓度在MIC以上的时间 thedurationoftimethatfreedrugconcentrationremainsabovetheMIC Cmax MIC 最高血药浓度与MIC的比率 theratioofCmaxtoMIC AUC0 24 MIC 24h曲线下面积与MIC比率 theratioofAUC0 24toMIC 理论上 大部分抗生素在AUC与效率间显示了联系 而不是Cmax 9 2020 3 21 目前临床前和临床评估优化PK PD指标 Roberts JA LancetInfectDis 2014June 14 6 498 509 10 2020 3 21 PK PD的优化和耐药的考虑 早期优化抗生素剂量的大部分研究主要聚焦在最大的临床疗效和细菌的清除率 不太关心把细菌的抗生素耐药发生率降到最低 仅仅瞄准优化临床效率的抗生素剂量通过减少敏感株 选择性的保留了变异株 可能潜在性扩大了耐药的形成 目前PK PD与抗生素阻力的数据主要来临床前PK PD的感染模型 11 2020 3 21 防突变的PK PD指标 MSW 突变选择窗 MutantSelectionWindow tMSW 在MSW中 抗生素存在的时间百分比 thepercentageoftime t spentbyanantibioticwithintheMSW MPC 防突变浓度 MutantPreventionConcentration AUC0 24 MPC AUC0 24与MPC的比率 12 2020 3 21 A 低于MIC值 无突变 C MPC以上 对突变严格的限制 几乎不可能产生突变株 B 有较大的机会产生突变和扩增 MPC 防突变浓度 MSW 突变选择窗 MIC 最低抑菌浓度 血液和组织浓度 给药后时间 13 2020 3 21 MPC MSW和MIC之间的联系 FEMSMicrobiolRev35 2011 977 991 14 2020 3 21 MPCvaluesofdifferentantibioticsagainstdifferentorganisms FEMSMicrobiolRev35 2011 977 991 15 2020 3 21 在重症患者中应用PK PD原则 优化效率和减少耐药的发生 Abdul AzizM etal SeminRespirCritCareMed2015 36 136 153 16 2020 3 21 PK PD指标对临床效率和防细菌突变的差异 抗生素的暴露对临床效率 临床和微生物的治愈 和预防细菌阻力是显著不同的 抗生素暴露与临床效率的联系是单纯或呈s型 抗生素暴露和耐药变异的选择是明显的非单纯 呈倒转的 U 开始抗生素暴露时耐药变异被放大 然后随着增加的暴露直到一个优化的阈值时慢慢地降低 最后防止耐药变异的放大 对于降低耐药的PK PD指标的改变通常不同 较高于临床成功所需要的阈值 如左氧氟沙星需要110的AUC0 24 MIC才能降低绿脓杆菌药物阻力的发生 这个值是产生临床效率的2倍 17 2020 3 21 针对不同微生物 MSW已经被用来定义许多种类喹诺酮和一些 内酰胺抗生素 在MSW中一个抗生素存在的时间百分比 tMSW 越高 被选择和放大耐药突变的机会就越大 持续 长期仅仅关注治疗的实践 而疏忽耐药的产生 最终将导致耐药的变异菌成为优势菌 MPC尽管使用也在在其他种类的抗生素 但主要用来描叙喹诺酮 在体外喹诺酮研究中AUC0 24 MPC限制变异的阈值大约为AUC0 24 MIC的1 3 18 2020 3 21 AUC24 MIC andAUC24 MPC dependenteffectsofciprofloxacinonresistantto4theMICsubpopulationsofE coli Combineddataonfourbacterialstrains bottomrow arefittedbyequation AntimicrobialAgentsandChemotherapy2013p 4956 4962 19 2020 3 21 Ciprofloxacineffectsofonresistantto4theMICsubpopulationsofE coliasrelatedtodifferentpredictorsfittedbyequation AntimicrobialAgentsandChemotherapy2013p 4956 4962 20 2020 3 21 三 各类抗生素的PK PD目标的确定 喹诺酮类氨基糖甙类 内酰胺类碳青霉烯类万古霉素利奈唑胺达托霉素磷霉素粘菌素 21 2020 3 21 喹若酮类 脂溶性抗生素 Vd较大优化细菌清除或杀灭的PK PD指标 Cmax MIC至少8 12优化细菌的杀灭Cmax MIC 125对阴性杆菌Cmax MIC 30对阳性球菌优化防细菌突变的PK PD指标 AUC0 24 MIC 100 200降低阴性杆菌感染的突变 发现AUC0 24 MPC指标在预测突变的发生上优于AUC0 24 MIC 22 2020 3 21 30 tMSW能够限制突变的发生 以20 tMSW为目标 使用蒙特卡洛模拟探讨当前环丙沙星剂量 800mg或1 200mg d 的达标率 发现达标率低于50 增加到2 400mg d 达标率仅增加到61 在鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌感染的重症患者 为了目标的达到 400mg8 h或600mg12h应该被考虑 23 2020 3 21 氨基糖甙类 水溶性抗生素 Vd较小优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 Cmax MIC比率8 10或AUC0 24 MIC比率80 160 最大的Cmax MIC比率减少了适应性耐药的发展 适应性耐药是一种慢性 可逆 独立于浓度杀灭特性的耐药 优化防细菌突变的PK PD指标 Cmax MIC比率20对鲍曼不动杆菌Cmax MIC比率30对绿脓杆菌 24 2020 3 21 内酰胺抗生素 内酰胺抗生素包括青霉素 头孢类和单环类 水溶性 Vd较小 优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 fT MIC 青霉素50 头孢类60 70 重症患者50 70 fT 4 5MIC值优化防细菌突变的PK PD指标 CeftizoximAUC0 24 MIC1 000对于肠杆菌属 头孢他啶防突变同tMSW相联系 内酰胺防突变目标以 fT 4MIC值的浓度剂量 延长滴注是最适当的 25 2020 3 21 碳青霉烯类 内酰胺抗生素 水溶性 较小的Vd 对阴性杆菌有一定的PAE优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 fT MIC40 较短的 fT MIC可能与PAE的特性有关 但 fT MICof 40 同细菌耐药突变的选择相联系 优化防细菌突变的PK PD指标 45 tMSW 40 fT 4MIC值的浓度剂量 延长滴注是最适当的 26 2020 3 21 浓度 反应和一般抗生素PK PD指标的联系 CurrOpinInfectDis2012 25 235 242 最大反应的百分比 增加的药物浓度 当血药浓度 致病菌4 5倍MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 在治疗药物浓度不超过最低毒性剂量条件下 剂量越大 疗效越佳 27 AUBCManalysisofpopulationdata P aeruginosa8996exposedtodoripenematAUC24 MICof50h AUBCMsareindicatedbyshadedareas AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011p 1223 1228 28 2020 3 21 Simulatedpharmacokinetics AUC24 MIC Cmax MIC TMIC ofdoripenemandimipenemandtimecoursesofsusceptible 0MIC andresistant 2 4 8 and16MIC subpopulationsofP aeruginosa8997exposedtotheantibiotics AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011p 1223 1228 29 2020 3 21 DeterminationofMIC MPC andMSWusingImipenem TheScientificWorldJournal2014 30 2020 3 21 DeterminationofMIC MPC andMSWusingMeropenem TheScientificWorldJournal2014 31 2020 3 21 MutantSelectionWindowfor5Acinetobacterbaumanniiand5Pseudomonasspp strainsusingImipenemandMeropenem TheScientificWorldJournal2014 32 2020 3 21 万古霉素 糖肽类抗生素 水溶性优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 AUC0 24 MIC 400 稳态谷浓度15 20mg L 优化防细菌突变的PK PD指标 所有时间维持谷浓度在15 20mg L 重症患者25 30mg kg负荷剂量应该被给予 使其快速达到目标浓度 较高的40mg kg负荷剂量对减少突变的发生可能是重要的 AUC24 MPC 15 Baptistaetal CriticalCare2014 18 654InternationalJournalofAntimicrobialAgents45 2015 652 656 33 2020 3 21 Distributionoftheserumvancomycinconcentrationswithinthe25patientsbelongingtogroup 在1天的治疗后 万古霉素达到的血浆有效浓度状况 灰色区域为血浆20 30mg L浓度范围 Baptistaetal CriticalCare2014 18 654 在8h肌酐清除率基础上 通过持续滴注万古霉素达到目标药物浓度20 25mg L 计算每天万古霉素剂量 g 24h 的计算图 34 2020 3 21 ProbabilityofachievingatotalAUC24 MPCratio 15foreachvancomycinregimen stratifiedbyrenalfunction InternationalJournalofAntimicrobialAgents45 2015 652 656 35 2020 3 21 利奈唑胺 恶唑烷酮类抗生素优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 AUC0 24 MIC50 80AUC0 24 MIC80 120对菌血症 下呼吸道感染和复杂性皮肤感染 优化治疗结果的药物暴露也依赖于感染的地点和类型 治疗成功的概率出现在整个剂量期间利奈唑胺的浓度维持在MIC之上 治疗重症患者时TDM应该被使用 优化防细菌突变的PK PD指标 200mg12h同屎肠球菌和粪肠球菌突变株发展相联系 前面的暴露和延长使用同细菌的突变相联系 36 2020 3 21 达托霉素 环脂肽类抗生素 水溶性 对万古霉素耐药的MRSA和VRE有效 优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 Cmax MIC59 94 AUC0 24 MIC388 537 剂量4 6mg kg d 优化防细菌突变的PK PD指标 优化剂量8 12mg kg d 疗程 14天诱导突变株产生 37 2020 3 21 磷霉素 膦酸衍生物类抗生素 水溶性 对KPC有一定疗效 优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 fT 2 8MIC值 建议联合其他抗生素联合治疗 优化防细菌突变的PK PD指标 低浓度的药物暴露和延长的抗生素疗程 38 2020 3 21 粘菌素 多粘菌素 以粘菌素甲磺酸盐的形式使用 优化临床疗效和细菌杀灭的PK PD指标 浓度依赖性抗生素 对阴性菌有明显的PAEAUC0 24 MIC50 65负荷剂量可能需要加大 不建议单药使用 优化防细菌突变的PK PD指标 中 好的肾功能 病原菌在MICs 1 单药使用无益 疗程 12天同细菌突变相联系 39 2020 3 21 根据抗生素活性 最大治疗结果和抑制耐药相联系的优化PK PD指标小结 40 2020 3 21 根据抗生素活性 最大治疗结果和抑制耐药相联系的优化PK PD指标小结 41 2020 3 21 修改治疗的方式 防止耐药出现 联合治疗缩短抗生素的疗程改变剂量的方法 42 2020 3 21 联合治疗 可能的机制 对较多病原菌广覆盖 增加抗生素的暴露 抗生素的协同作用提高杀菌效率 减少或防止生物膜的形成 增加组织渗透性 抑制病原菌毒素和酶的产生 抑制细菌突变的发生和发展 提高重症感染患者的生存率 抑制细菌突变的发生的可能机制 两个药物浓度均 MIC 每一个有不同的作用机制 从而使MSW关闭 抑制细菌突变的发生和生长 在感染的早期 当感染病原体的接种是最高的状态时 联合治疗的方式有可能是最重要的 选择性患者和选择性感染可能是有益的 面对快速发生的细菌耐药的现象 很可能我们不得不把注意力转向理性优化联合治疗上 特别在治疗ICU的重症患者时 AntimicrobAgentsChemother2010 54 9 3590 3596CritCareMed2010 38 9 1773 1785CritCareMed2010 38 8 1651 1664 43 2020 3 21 缩短抗生素的疗程 目前普遍实施的抗生素10 14天临床实践主要来自专家的意见 而不是证据基础 建议抗生素的疗程4 5天已足以产生最大的杀菌效率 同时获得减少细菌突变的获益 超过10天细菌突变的危险率明显增加 对于骨髓炎和心内膜炎等深层的感染 延长抗生素疗程是必须的 在维持临床疗效的基础上较短的抗生素疗程 减少细菌突变发生的潜在性获益的临床证据越来越多地的被描叙 抗生素的治疗方式应该是在感染早期的重拳出击 hitHard 防突变预防中的早停药 stopearly 44 2020 3 21 45 2020 3 21 KritsotakisetalJAntimicrobChemother2011 66 1383 91 DURATIONOFTHERAPY 46 2020 3 21 NEnglJMed2015 372 1996 2005 47 2020 3 21 CONCLUSIONSInpatientswithintraabdominalinfectionswhohadundergoneanadequatesourcecontrolprocedure theoutcomesafterfixed durationantibiotictherapy approximately4days weresimilartothoseafteralongercourseofantibiotics approximately8days thatextendeduntilaftertheresolutionofphysiologicalabnormalities 48 2020 3 21 改变给药方式 在重症患者 优化和及时达到PK PD目标同临床成功的可能性和抑制突变相联系 由于重症患者明显的病理生理改变 Vd增加 水溶性抗生素较高的初始负荷剂量应该使用来补偿容积膨胀 在预防突变的背景下 初始负荷剂量能够在感染的早期阶段快速减少细菌负荷 对减少细菌突变有潜在性作用 Tsuji等最近对MRSAg感染试验了前负荷利奈唑胺剂量对细菌杀死和对细菌突变的影响 从细菌清除的PD观点 发现在早期治疗中增加利奈唑胺剂量对防止细菌突变提供了潜在性的获益 49 2020 3 21 在重症患者 内酰胺抗生素 延长或持续滴注增加 fT MIC 维持有效的抗生素暴露预防细菌突变可能是特别合适的 传统的弹丸注射在给药间隔产生了次优的的抗生素浓度 有利于突变细菌株的发展 大量的前临床和临床的PK PD研究已经证明通过延长或持续滴注改善了 内酰胺抗生素的暴露 这种改变剂量的方式可能对发生了严重病理生理失调 低的敏感性的病原菌感染的患者是十分重要的 更多类似临床实践是期待的 50 2020 3 21 重症感染引起的病理生理学改变和对药物PK PD的因素 LancetInfectDis 2014June 14 6 498 509 51 2020 3 21 重症感染影响抗生素PK PD目标的因素 RobertsJA etal IntensiveCareMed 2015 52 2020 3 21 抗生素物理化特性与一般病人的PK 重症病人的PK的联系 CurrOpinCrit