药物的杂质检查.ppt

药物的杂质检查 药物杂质 药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效甚至对人体健康有害的物质 一 药物的纯度要求1 药物纯度的概念 药物的纯度是指药物的纯净程度 药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素 杂质检查也称纯度检查 药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求 有可能使药物的外观性状 物理常数发生变化 甚至会影响药物的稳定性 使活性降低 毒副作用增加 第一节概述 例 青霉素在生产过程中可能引入过敏性杂质 可导致过敏性休克 甚至造成心衰死亡 例 阿司匹林中引入水分能促进其水解失效 2 药物纯度的要求是不断提高的 例如 度冷丁1948年被收入英国药典 1970年经GC分离鉴定出两种无效异构体 和 有时高达20 30 3 药物纯度的评价 应把药物的外观性状 理化常数 杂质检查 含量测定等方面作为一个有机联系的整体来综合评价 药品中的杂质能否得到合理 有效地控制 直接关系到药品质量可控性和安全性 在药物研究与开发过程中 对杂质的研究备受重视 二 药物杂质的来源了解药物中的杂质的来源 可有针对性的制定出检查的项目和方法 药物中杂质主要来源有两个 一 由生产中引入 二 在储藏过程中受外界条件的影响 引起药物理化性质发生变化而产生 一 生产过程中引入的杂质主要指药物 1 所用原料不纯而引入其他物质 2 在合成过程中 未反应的原料 中间体和副产物 3 在制作过程中加入一些试剂 溶剂等而在精制时未完全除净 例如 药用NaCl的Br I SO42 K Ca2 Mg2 Fe3 ASA中的SA 地西泮中的去甲安定 吗啡中的罂粟碱 二 贮藏过程引入的杂质主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解 氧化 异构化 晶型转化 聚合等变化 而产生的有关杂质 如 ASA水解生成SA和醋酸 阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物 三 杂质的种类按杂质的来源分为一般杂质和特殊杂质 1 一般杂质是指在自然界中分布较广泛 在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质 它们含量高低与生产工艺水平密切相关 所以也称信号杂质 ChP附录中规定了一般杂质的检查项目和检查方法 2 特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程引入的杂质 又称为有关物质 这类杂质随药物的不同而不同 例 乙酰水杨酸引入水杨酸甲硝唑引入2 甲基 5 硝基咪唑 按照来源的不同还可将杂质分为 1 工艺杂质 合成未反应完全的反应物 试剂 中间体 副产物等2 降解产物 从反应物及试剂中混入的其他外来杂质等 按照其毒性分类 1 毒性杂质 重金属 砷盐2 信号杂质 一般无毒 但其含量的多少可反映出药物的纯度情况 如果药物中信号杂质含量过多 如氯化物 硫酸盐等 提示该药的生产工艺或生产控制有问题 四 杂质的限量 1 杂质限量的概念药物中所含杂质的最大允许量 叫做杂质限量 通常用百分之几或百万分之几 ppm 来表示 药物中杂质限量的控制方法有两种 1 一种是限量检查 2 一种是对杂质定量测定 限量检查法 通常不要求测定其准确含量 只需检查是否超过限量 操作方法 对照法 多数采用 灵敏法比较法 对照法 取一定量供试品和一定量被检杂质标准溶液 同条件下处理 比较反应结果 采用该法须注意平行原则 条件一致 结果才有可比性 注意 该法检查结果 只能判定药物所含杂质是否符合限量规定 一般不能测定杂质的准确含量 灵敏度法 供试品溶液中加入一定量试剂 在一定反应条件下 不得有正反应出现 从而判断供试品中所含杂质是否符合杂质限量 例 乳酸中草酸 酒石酸等杂质检查 在检查条件下不得出现浑浊 比较法 取供试品一定量 测定待检杂质的参数 如吸光度等 与规定限量比较 不得更大 例 维生素B2中感光黄素 此杂质溶于三氯甲烷 检测 维生素B2在三氯甲烷中不溶 在400nm下测定A 不得超过0 016 药物的杂质根据性质及危害性不同 限量要求也不一样 对危害人体健康 影响药物稳定性的杂质 必须严格控制其限量如砷 铅等 有些杂质本身一般无害 但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平 如一些信号杂质则只要其不超过规定含量即可 2 杂质限量的计算杂质限量的计算公式 杂质限量 杂质的最大允许量 供试品的量 100 标准液浓度 体积 供试品的量 100 L C V S 100 例对乙酰基酚中的氯化物的检查取对乙酰氨基酚2 0g 加水100ml时 加热溶解后冷却 滤过 取滤液25ml 依法氯化物 所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5 0ml制成的对照液比较 不得更浓 问