2009-2010(手性药物的制备技术).ppt

第四章手性药物的制备技术 手性的概念 Chirality 源自希腊文cheir 手或handedness Achiralobjectisnotsuperimposibleonitsmirrorimage Examplesincludehands screws propellers andkeys 碳四面体学说 与手性相关的术语 D L 参照D 或L 甘油醛的绝对构型确定的分子的绝对构型d l 右旋或左旋 根据化合物将平面偏振光的平面旋转的方向确定R S 左或右 根据三个取代基的CIP优先顺序和取代基的排列顺序确定对映体 Enantiomers 分子互相为不可重叠的实物和镜像关系的立体异构体对映体过量 enantiomericexcess e e 光学纯度的一种表征外消旋 racemic 外消旋体 racemate 外消旋化 racemization 手性药物作用机理 药物主要通过与体内酶 核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合 从而抑制 或激活 该大分子的生理活性 达到治疗的目的 生物体内大分子 如蛋白质 多糖 核苷和酶等 生物大分子多为手性分子 手性药物的空间构型不同 其与生物大分子间的作用力亦有差异 进而导致药物的吸收 分布 转化和排泄过程存在差异 使药物表现出不同的治疗作用和毒副作用 R 肾上腺素与受体作用 S 肾上腺素与受体作用 1 静电引力 2 氢键作用 3 螯合作用 可能因为氢键作用强度降低 表现出弱的生物活性 L 多巴的作用机理 帕金森氏病药物L 多巴经过多巴脱酸酶催化形成无手性因素的活性成分 多巴胺 多巴胺可透过血脑屏障进入作用部位 而D 多巴不能被多巴脱酸酶催化 无法发挥治疗效用 不能被人体代谢 手性药物的生物活性类型 1 两种对映体的作用相同 药物作用为手性中心 但不涉及活性中心 属于静态手性类药物 抗组胺 抗心律失常 手性药物的生物活性类型 2 两种对映体的作用相反 对映体与受体均有一定的亲和力 但只有一种对映体具有活性 另一对映体反而起拮抗剂的作用 手性药物的生物活性类型 3 一种对映体具有药理活性 另一种弱或无活性 活性体 etuomer 非活性体 distomer 两种异构体的药理活性比 ER eudismicratio 手性药物的生物活性类型 4 两种对映体具有不同的药理活性 药物可作用于不同的靶器官 组织而呈现不同的作用模式 在临床用于不同目的 2R 3S 丙氧芬镇痛药 2S 3R 丙氧芬镇咳药 手性药物的生物活性类型 5 一种对映体具有药理活性 另一种对映体具有毒性作用 又称反应停 曾作为有效的镇痛药和止吐药为许多孕妇使用 以消除妊娠早期反应 但S 异构体存在毒副作用 对胎儿有致畸作用 引发数千起 海豹儿 悲剧 手性药物的生物活性类型 6 对映体的作用互补 R 异构体具利尿作用 但增加血中尿酸浓度 使尿酸结晶析出 引发 尿酸潴留 副作用 S 异构体可促进尿酸溶解排泄作用 R 异构体 S 异构体 1 4 1 8时效果最佳 手性药物研究与开发的意义与需要 药物中手性现象的普遍存在 药政部门的管理 市场的需求与增长 P96 98 美国FDA于1992年发布手性药物指导原则 1850种常用药物中 存在手性现象的药物为1045种 非手性药物为805种 目前1200种开发中新药中有2 3存在手性现象 手性药物的数量与销售额增长迅速 手性药物市场增长率20 以上 全球最畅销的500种药物 手性药物占一半以上 占销售总额的52 Chiralswitch 单一对映体药物的制备技术迅速发展 已成为药物开发中的一个热点 手性药物的制备技术 拆分法 不对称合成 手性源合成 结晶法 动力学拆分法 色谱拆分法 化学合成法 天然物提取 P101 102 生物催化法 包结拆分法 膜法拆分 影响手性药物生产成本的主要因素 1 起始原料的成本2 拆分试剂 化学或生物催化剂的成本3 化学收率 转化率 和产物的光学纯度 选择性 类似于两个平行反应 4 反应步骤的数量尽可能少 S ROH R RX 外消旋的卤代烃 手性醇 P102 103 拆分或不对称合成尽可能早地进行 以提高原料 溶剂和反应溶剂的利用率 此外 随着反应进行 中间体结构逐渐复杂 非目标对映体的外消旋化反应随着困难 影响手性药物生产成本的主要因素 5 拆分或不对称合成在多步合成中位置 右美沙芬 两条路线的反应步骤和收率均相同 但路线B更合适 生产效率比路线A提高一倍 生产相同质量的产品所需的原料 溶剂和反应器尺寸均比路线A少一半 影响手性药物生产成本的主要因素 6 非目标对映体的转化利用 p104 拆分外消旋体最多只能得到一半目标对映体 另一半非目标对映体如能转化利用 可降低成本 主要有两种途径 外消旋化或构型翻转 外消旋体拆分 RacemateResolution 内消旋酒石酸 S S or R R 内消旋体没有对映异构体 拆分主要针对外消旋体 所谓拆分是指将两个对映异构体的混合物分离开来 因对映异构体除旋光性不同外 其它物理性质很接近 难以用常规方法分离 分离难度很大 主要介绍结晶法 动力学拆分 色谱拆分 P105 结晶法拆分外消旋混合物 外消旋化合物 外消旋混合物 P105 不同构型分子间作用力小于同种构型分子间作用力 结晶时 一个晶核内只含有一种异构体 不同构型分子间作用力大于同种构型分子间作用力 结晶时 一个晶核内两种异构体等量共存 结晶拆分法的原理在于溶解平衡存在差异 主要受分子间作用力影响 对映体分子之间 同种异构体之间 不同异构体之间 存在相互作用力 尤其在固态 纯溶液 浓溶液状态下 分子间作用影响结晶过程 溶液态转变为固态 因为不同构型的分子间作用力大于同种构型分子间的作用力 外消旋化合物的外消旋体的熔点最高 溶解度最小 因为不同构型的分子间作用力小于同种构型分子间的作用力 外消旋混合物的外消旋体的熔点最低 溶解度最大 熔点增加 意味着分子间作用力增加 溶解度降低 容易结晶析出 故只有外消旋混合物才能直接利用结晶法拆分 直接结晶法拆分外消旋体混合物 R Enantiomer Crystal P106 只对具有最低熔点和最大的溶解度的外消旋混合物有效 有两种操作方法 同时结晶法有择结晶法 同时结晶法 SimulataneousCrystallization R Enantiomer Crystal S Enantiomer Crystal 将外消旋混合物的过饱和溶液依次通入含有不同对映体晶种的两个结晶室 同时得到两种对映体结晶 剩余溶液再与新进入系统的外消旋混合物混合 加热形成过饱和溶液 P106 R Enantiomer5g Crystal Racemate10g S Enantiomer5g Crystal 有择结晶法 preferentialcystallization 在单一容器内交替加入两种对映体晶种 交替收集两种对映体结晶的拆分方法 如将R 对映体晶种加入外消旋体的饱和溶液 可得到一批R 对映体 再加入等量的外消旋体形成过饱和溶液后 加入S 对映体晶种则得到S 对映体 可无限进行下去 但为亚稳态分离过程 对杂质影响敏感 部分外消旋化合物可与非手性的酸或碱成盐 转变为外消旋混合物 溶液中过量的对映体可能自发性外消旋化 称为结晶诱导的不对称转化 Racemate10g Crystal P106 具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物 即两种对映体的含量不等 P107 M M 对外消旋混合物 总是可以结晶得到两个对映体 对外消旋化合物 则对起始组成有要求 当两个对映体组成在深红色线区域内时 无法纯化 因为在当组成处于该区域时 不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力 结晶只能得到等量共存的外消旋体 而在蓝色线区域时 因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力 故结晶可得到某种纯的对映体 非对映体结晶法 n盐 p盐 溶解度差异变大 d A l B l A l B 外消旋酸与光学纯的碱 外消旋碱与光学纯的酸形成非对映体盐 物理化学性质差异增大 可方便分离得到两种盐 然后解离脱掉拆分剂 即光学纯的碱或酸 P108 112 D L PG L PG CAS D PG CAS D PG CAS L PG CAS D L 苯甘氨酸两个对映体分别与 樟脑磺酸形成两个非对映体盐 结晶分离出两个非对映体盐后 分别水解回收再利用樟脑磺酸 与此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体 其中 L 苯甘氨酸外消旋化后再行拆分 苯甘氨酸 樟脑磺酸 p111 非对映体盐 拆分剂 天然拆分剂合成拆分剂 光学纯的中间体 1 拆分剂化学性质稳定 不发生外消旋化 2 氢键作用有利于拆分 3 强碱或强酸型拆分剂更有利 4 拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好 5 拆分剂回收利用方便6 小分子量的拆分剂生产效率更高 p111 动力学拆分法 R P S Q R S两对映体与同一物质发生化学反应 生成P和Q 但两个反应速率相差悬殊 以致其中一个对映体绝大部分被反应消耗 而另一个对映体则绝大部分未被反应消耗 从而将分离难度大的 R S 分离转化为分离难度小的 P S 分离 P115 R kR kS 生物催化的动力学拆分 用L 酰基转化酶水解L 乙酰氨基酸 而不水解D 乙酰氨基酸 水解产物与未水解的D 乙酰氨基酸容易分离 稻曲酶蛋白酶只作用于 R 布洛芬钠盐 得到 R 布洛芬 进入有机相 很容易与未反应而仍存于水相的 S 布洛芬分离 P115 116 化学催化的动力学拆分 Sharpless不对称环氧化 以叔丁基过氧化物为氧化剂 以四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯为催化剂 氧化外消旋氨基醇的某一个异构体 而留下另一个对映体 该对映体的ee值高达95 以上 氧化产物与未氧化的对映体比最开始的氨基醇两对映体容易分离 95 ee P116 原理与生物催化的动力学类似 只不过是利用化学反应而不是利用生物反应来拆分 对映异构体比E与动力学拆分效率 动力学拆分就是两个对映体均参与反应 但两个反应的速率相差悬殊 假设参与的反应均为一级反应 故称假一级反应 两个对映体假一级反应速率常数之比ER kR kS 显然ER越大 拆分效果越佳 适于制备反应活性较低的对映体 已知某种外消旋化合物的R S两种对映体的初始浓度为CR0和CS0 在某种催化剂作用下 两对映体的假一级反应速率常数比为ER 当反应进行到一定时间后 若R Eantiomer的浓度为CR 请求取S Eantiomer的浓度CS 留作作业 P117 118 色谱拆分法 气相色谱法 液相色谱法 超临界色谱法 毛细管电泳法 手性试剂衍生法 直接色谱拆分法 手性流动相添加剂法 手性固定相法 P118 119 手性固定相 chiralstationaryphase 法 ChiralStationaryPhase 两对映体与手性固定相的作用强度不同 据此得以分离两对映体 PulseFeed MobilePhase 目前已开发和应用的CSPs 1 蛋白质类键合相 2 多糖衍生化手性固定相 3 Pirkle刷型手性固定相 4 环糊精手性固定相 5 配位基交换型手性固定相 6 手性分子烙印固定相 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中 由于空间构型不同 其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异 据此实现手性溶质的分离 手性识别机理 1 三点作用原理 手性识别机理 2 手性空穴与包容 操作不连续固定相利用率低 产率较难提高流动相消耗大 产品高度稀释 蒸发回收能耗高 手性固定相法的优缺点 拆分范围广 如多糖衍生化手性固定相 可拆分90 的手性物质 可实现大量制备 开发速度快 移动床 movingbed 色谱法 a 普通色谱 不能连续操作 否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟 b 如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间 则乌龟会随跑带向后移动 而兔子则仍向前运动 故可连续将龟兔放入跑带 龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床 吸附剂 或称固定相 从上往下移动 而流动相从下向上移动 从而强保留组分随固定相逐渐下移 而弱保留组分则随流动相逐渐上移 这时可实现连续生产 与普通的色谱操作相比 产品质量稳定 流动相消耗小 产品浓度高 产率提高 但要移动固定相颗粒 操作困难 固定相亦易破碎 移动床色谱 Movingbedchromatography 模拟移动床色谱 Simulatedmovingbedchromatography 色谱柱不动 原料液入口 洗脱液入口 萃取液 含强吸附组分 和萃余液 含弱吸附组分 出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口 以四个进出口位置为参照物 则相当于色谱柱 即固定相 相对于流动相后移 达到与移动床相同的效果 操作连续 同时也克服了固定相真正移动的缺点 街头的霓虹灯看上去是灯在移动 但实际上只是灯的颜色在变化 灯并未移动 其它拆分新技术 超临界色谱法 P119 120 流动相为超临界流体为色谱方法为超临界色谱 所谓超临界流体 SupercriticalFluid SCF 是指超过临界压力和临界温度的流体 这种流体兼具气体与液体的性质 1 粘度小 扩散系数大 密度高 2 比液体的扩散传质速率大 比气体具有较大的溶解能力 一些可用作超临界流体的物质 超临界色谱装置 1 扩散系数 传质速率以及最佳线速度均高于HPLC 2 分离温度低于GC 选择性高于GC 3 后处理简单 产品回收方便 p120 不对称合成法 AsymmetricSynthesis 1 不对称合成的定义与表述 一种反应 其中底物分子中的非手性部分经过反应试剂作用 不等量地生成立体异构体产物的手性单元 也就是说 不对称合成是这样一个过程 它将潜手性单元转化为手性单元 使得产生不等量的立体异构体产物 2 几个概念 底物 一种母体反应原料 试剂 一种反应原料 用于在底物分子上引入官能团 产物 试剂与底物作用 在底物分子上引入某些官能团成为产物 辅剂 辅助试剂 催化剂 配体 某些手性催化剂上起到手性识别作用的物质 P121 苯乙酮的还原 R S 后方 Re潜手性面 进攻 前方 Si潜手性面 进攻 苯乙酮为底物 提供H的物质为试剂 产物的构型取决于H的进攻方向 这一方向必须要在不对称环境中才能精准 不对称环境可由催化剂提供 亦可由底物或 和试剂自身提供 羰基化合物的还原反应 只有在不对称环境中进行的化学反应才能不等量地生成两种构型的产物 降樟脑的还原反应即是由于底物分子的环状结构产生不对称环境 控制氢的进攻方向 从而不等量地生成两种构型的产物 而下式的还原反应则由于底物提供的不对称环境不足以影响新的手性中心形成过程H的进攻方向 从而等量地生成两种构型的产物 不对称合成反应的分类 1 手性底物控制反应 2 手性辅剂控制反应 3 手性试剂控制反应 4 双不对称合成反应 5 催化剂控制反应 不对称合成反应的原理和分类 1 底物 试剂 产物 底物存在不对称中心 又称手性单元 且为单一对映体 用 表示 试剂用来在底物分子上引入一个新官能团 形成一个新的不对称中心 如果手性底物中已经存在的手性单元与发生反应的部位相邻 且对官能团的引入可产生分子内定向诱导效应 则在形成新手性单元的过程中 可选择性得到新手性单元的某种构型 1 手性底物控制反应 手性底物控制反应的实例 底物存在手性中心 且为单一构型 当底物与试剂反应时 会引入一个新手性中心 新手性中心的构型取决于试剂引入方向 而试剂分子的进攻方向受到底物中已有手性中心的控制 似乎底物的手性被传递到新形成的不对称碳原子上 已有手性中心似乎是新的单一构型手性中心的领路人 这一效应在环状及刚性分子上能发挥较好的作用 P127 与N原子相连的化学键很容易扭转 形成新手性中心时 已有手性单元的对新手性中心的构型取向作用不强 如通过金属配位将底物转变为似刚性分子 则可提高不对称诱导效果 不对称合成反应的原理和分类 2 2 手性辅剂控制反应 底物 辅剂 产物 辅剂 底物 辅剂 产物 辅剂中的手性单元起不对称诱导效应 与手性底物控制反应类似 可将底物 辅剂 视为新的手性底物 仍为分子内作用力实现手性控制 在接下来与试剂反应过程中 辅剂单元中存在的手性单元会控制试剂分子的进攻方向 以致在形成新手性单元时 不等量地得到新手性单元的某种构型 然后将辅剂单元脱除得到某种构型占优势的产物 手性辅剂控制反应的实例 1 P128 129 非手性底物 如肉桂酸类化合物 先与光学纯的辅剂 如手性二胺化合物 作用 在接下来与试剂的反应过程中 辅剂单元中的不对称中心起到不对称诱导作用 形成新手性中心某种单一构型 然后将辅剂单元脱除 手性辅剂控制反应的实例 2 手性纯的樟脑磺内酰氨为手性辅剂 先与非手性的酰氯作用得到酰基磺内酰氨 其手性单元诱导生成单一构型的新手性中心 最后将辅剂官能团脱除得到产物 教材p129 应用Corey手性辅剂 二乙基酮与各种醛反应得到顺式加成产物 P135 136提到手性辅剂控制不对称合成反应的概念和应用 不对称合成反应的原理和分类 3 3 手性试剂控制反应 底物 试剂 产物 立体化学控制通过分子间的相互作用实现 立体化学控制的含义就是说 反应过程中 能够控制反应方向 生成两种构型的产物 其中某种构型的产物更容易得到 或者生成该种构型产物的反应速率更快 如下式 手性烯醇盐 烯丙基金属试剂与非手性醛底物分子结合 产物的构型取决于手性试剂的手性单元构型 P128 非手性醛 手性烯醇盐 手性烯丙基金属试剂 使用 R R 试剂 亲核试剂从羰基的前方进攻 生成的醇的构型为S构型 使用 S S 试剂 亲核试剂从羰基的后方进攻 生成的醇的构型为R构型 底物 试剂 产物 不对称合成反应的原理和分类 4 4 双不对称合成反应 p128 手性底物与非手性的烯醇硼试剂反应 产物的ee值很低 仅为20 说明对手性底物中的手性单元对新手性单元的诱导效应不强 如果手性底物与手性的烯醇硼试剂反应 则对单一构型的新手性单元产物的生成具有更强的诱导效应 双重诱导 故产物的ee值大幅提高 不对称合成反应的原理和分类 5 5 催化剂控制反应 底物 试剂 催化剂 产物 底物 试剂 催化剂 配体 产物 前四种方法均需使用化学计量的纯对映体化合物 底物 辅剂或试剂 即所投入的手性纯物质与生成的手性纯物质的量相当 称为化学计量型不对称合成反应 存在纯对映体化合物的回收与再利用的缺点 使用手性催化剂控制化学反应 诱导非手性底物与非手性试剂反应 直接向手性产物转化 更为合理有利 催化剂控制反应实例 1 P128 与前四种方法不同 少量的手性催化剂即可生产出大量的手性纯产物 为非化学计量型不对称合成反应 P128的例子还存在手性放大现象 催化剂ee值仅15 即可得到ee为95 的产物 催化剂控制反应实例 2 环三酮在L 脯氨酸作用下 发生高立体选择性的分子内缩合反应 反应的化学收率可达100 而光学收率可达93 4 产物是全合成19 去甲类固醇的关键中间体 化学收率是包含所有构型的总产物的收率 光学收率则是目标构型产物的收率 P129 立体选择性的含义是指生成单一构型的倾向和趋势 或者说 生成不同构型产物的比例 与对映选择性 光学选择性 手性选择性等的含义相同 催化剂控制反应实例 3 P133 红色圆圈所示的缩水甘油衍生物 是一种重要的手性合成子 可以从烯丙基醇出发 在手性纯的酒石酸二异丙酯 disisopropyltartrate DIPT 催化下得到 产物构型取决于催化剂的构型 光学纯的缩水甘油衍生物末端1号碳和3号碳具有亲电活性 与亲核试剂竞争结合时 如1号碳原子结合 缩水甘油的构型可得以保持 如3号碳原子结合 则缩水甘油的构型翻转 从S构型变为R构型 S 奥美拉唑的合成 催化剂 配体 控制反应实例 1 P133 134 一种抗溃疡药物 曾长期居世界销售排行榜榜手 以四丙异氧基钛和光学纯的酒石酸 S S DET 为催化剂 异丙基苯过氧化物 CHP 为氧化剂 可将前手性硫醚氧化成亚砜 具有非常高的立体选择性 主要得到S 奥美拉唑 即依索拉唑 催化剂中 四丙异氧基钛即为催化剂 而 S S DET为手性配体 催化剂主要加速氧化反应速率 而手性配体则控制氧化反应方向 即生成S 奥美拉唑 催化剂 配体 控制反应实例 2 P131 钌催化剂 手性二磷配体 不对称催化加氢反应 加速加氢反应速率的为金属钌的配合物 而控制加氢反应方向的为手性二磷配体 另例见P131L 多巴的手性二磷铑催化剂催化反应 钌 铑等均为过渡金属 催化剂 配体 控制反应原理 催化剂多为过渡金属 具有多个氧化态和偶合数目 催化剂可活化小分子 如加氢反应的氢气H2 氧化反应的CO等 手性配体与过渡金属的络合可加快反应速度 ligand acceleratedcatalysis 并提高反应的立体选择性 生成的催化剂 配体络合物具有立体选择性或区域选择性 手性配体可区别潜手性底物的立体特征 手性配体来自天然原料 如酒石酸及其酯类 金鸡纳生物碱 以酒石酸等天然原料合成得到的手性二磷配体 手性配体与Ru Rh Pd等过渡金属络合 形成大小不等的环状结构 这一环状结构提供不对称合成反应所需的不对称环境 P126 不对称合成反应的评价标准 1 诱导产生高度的对映选择性 2 手性试剂或手性辅基易于制备 最好可循环使用 3 可制备两种构型的对映体 4 最好是催化型的合成 5 反应速率高 P122 手性源合成法 手性源合成是指以价廉易得的天然或合成的手性化合物为原料