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群体药物动力学及其在特殊患者群体中的应用摘要: 近年来，群体药物动力学是国外研究的重点，虽然它在中国起步较晚，但是却相当具有前景。目前群体药动学已广泛应用在治疗药物监测中, 以实现临床个体化给药。是临床药物治疗学中优化个体给药方案的重要手段, 它能分析患者群体中的个体差异, 并研究体内药物浓度与药效之间的关系2。群体药物动力学可以提供有价值的实验设计和分析方法, 可提供药物的安全性和有效性信息, 以及某些特殊群体如老年人、儿童等的药物动力学补充信息 9。特殊患者，如儿童，老年人，肾功能障碍者等，他们的药物动力学参数与健康成人的不同，所以针对这些群体，群体药物动力学显得更安全，更科学。本文将对群体药物动力学进行介绍，也会指出它在儿童，老年及肾功能障碍者中的应用。关键词：群体药物动力学，老人，儿童，肾功能障碍者1 群体药物动力学1.1群体药物动力学（population pharmacokinetics） 即药物动力学群体分析法，是药物动力学的分支学科之一，于20世纪70年代由Sheiner首次提出。它是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合,研究药物体内过程的群体规律，研究某一群体药物动力学参数的分布特在，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)。通过PPK参数,包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异定量,考察患者群体中药物浓度的决定因素1。群体药代动力学的分析内容是某一群体中药代动力学特征的变异性, 定量考察患者群体中药物浓度的决定因素8。1.2群体药动学参数3 在群体药动学模型中, 患者中均存在某些相同的参数和一些个体差异, 可以用以下方程1表示: 5 j=5+Gj ( 1) , 5表示群体药动学参数的平均值, Gj 表示在群体平均值附近的个体差异。于是可以推出多变量概率函数2: L( 5 ) = F( 5 | 5 , 8 ) ( 2) , F 为5 的函数, 8 是主体随机变异中协方差矩阵中的变量。而将个体参数值与协变量平均值相关联后的, 又得到方程3: L( 5 ) = F( 5 | w ( 5 , zj) 8 ) ( 3) , w 表示协变量zj( 如年龄、体重等) 与群体药动学参数平均值之间的关系。 可以看出, 与传统的药物动力学相比, 群体药物动力学公式中反映了个体间变异和实验间的变异, 使评估筛选的方法变得更加科学严谨。1.3群体药物动力学的研究方法 用于群体药动学参数估算的方法有二步法(two-stage , TS) 、单纯集聚法( naive pooled data ,NPD) ,非线性混合效应模型法(NONMEM) 、非参数期望极大法(NPEM) 等几种。其中, TS 法是通过分别计算个体的药动参数后,再从个体参数经过统计处理得到群体参数,由于此法无法评估病理生理因素对药动参数的影响,而且在病人身上取多点血样,不易为病人接受,故难以开展。NPD 法则将所有个体的原始药-时数据集中,得到平均血药浓度-时间曲线,进行数学模型拟合,确定参数,由于该法忽略了个体间的药动学差异,因此,群体参数的估算很差,临床使用的价值不大4。NONMEM法用于PPK/PPD研究, 是目前国内外治疗药物监测(TDM )的研究热点5。1.3.1非线性混合效应模型法(NONMEM) 群体PK 应用最为广泛的就是非线性混合效应模型法，又称一步法，其核心算法是用扩展最小二乘法改进目标函数6。非线性混合效应模型(NONMEM) 法是1977 年由Sheiner 正式提出进行PPK分析的数学方法和模型。假设PK参数服从一元正态或对数正态分布,基础的PK模型决定PK参数,固定效应模型估算确定性变异,统计学模型确定随机性变异1。它把受试者的原始血药浓度、时间和效应数据集合在一起, 同时考虑到固定效应对药物处置的影响.把经典的P K 、P D 模型与各固定效应模型和个体间、个体自身变异的统计学模型结合起来, 用扩展最小二乘法(Extended Least Square, ELS )一步求算出PPK 、PPD 参数2。NONMEM法介于NPD与STS之间，在与该病人情况相近的临床病人群体中收集大量的零散数据，得到的参数更好地符合病人的实际情况7。2 PPK在不同群体用药中的应用 群体药物动力学可以提供有价值的实验设计和分析方法, 可提供药物的安全性和有效性信息, 以及某些特殊群体如老年人、儿童等的药物动力学补充信息。92.1在儿童群体中的应用 儿童各脏器和组织尚未发育成熟，容易发生药物中毒，因此根据年龄、体重、健康状况等进行个体化给药尤为必要。然而，传统获得个体药动学参数的方法取样次数多，给患者造成的痛苦较大，在儿科临床开展面临很大的困难。而PPK 有着独特的优越性，只需要群体中每个受试个体提供1 2 个血药浓度数据，再结合患者个体的生物学资料和用药信息即可获得个体药动学参数，即可为儿童治疗药物监测及个体化用药提供依据9。比如对通过心肺转流术进行心外科手术的儿童, 麻醉药瑞芬太尼的群体药动学表明, 由于药物分别容积在手术过程中及术后的变化, 对瑞芬太尼的使用需要进行T DM, 实现个体化给药3。国外PPK 的研究起步较早，Miller 等早在1987 年就开始了PPK 在儿童个体化用药方面的研究，并建立了苯妥英钠的儿童PPK 模型。目前国外不仅对一些常规药物进行研究，还越来越多地对新药、特效药物进行PPK 的研究，目的在于建立完整的儿童PPK 模型，提高儿童用药的安全性和有效性9。2007 年Gupta 等10通过比较地氯雷他定成人和儿童的PPK 参数对6 个月到2 岁的儿童用药剂量进行了选择。得出6 个月到1 岁儿童的推荐剂量为1 mg，1 2 岁儿童的推荐剂量为1.25 mg 的结论。An Thyssen等11对口服利培酮在儿童和青少年中的药物代谢动力学情况进行调查。结果显示对于一个典型的儿童(11年,39公斤),青少年(15年,60公斤)和成人(33年,70公斤),明显的代谢间隙分别为4.35,5.30和5.04 l / h。实验表明口服利培酮的药效及药物动力学在儿童,青少年和成人是类似的。我国PPK 研究还处于起步阶段，在儿科临床应用方面，主要对需要进行常规治疗药物监测的药物进行研究。已建立了包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸、拉莫三嗪、甲氨蝶呤、头孢拉定、庆大霉素等多种药物的群体药物动力学模型9。裴保方等12和任玲等13采用荧光偏振法对住院癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测。结论为6 岁以下的小儿, 清除速率最快, 半衰期最短, 而随着年龄的增长其药动学参数渐与成人相似。在50 100 g/ ml 的有效范围内, 随着浓度的增加, 抗癫痫作用也增强。丙戊酸钠血药浓度大于120g/ m l时, 药物不良反应明显增加。因此, 尽量把丙戊酸钠血药浓度控制在50 100g/m l之间, 有效率最高。2.2在老年群体中的应用 由于衰老, 机体的功能逐渐减退, 使老年人易患各种疾病, 常常需要给予药物治疗5，药物进入机体后的药动学行为也会因为生理功能的退行性变化而变化，从而影响靶器官或组织中的药物浓度以及有效浓度的维持时间，引起疗效的变化且可能出现不良反应。有研究者专门对拉莫三嗪在老年人群中的群体药动学进行了研究。他们测定了148 位年龄在59 92 岁之间的老年癫痫患者的药动学数据, 建立了群体药动学模型, 并通过NONM EM 进行数据分析。结果显示, 药物体内的表观清除率与血尿素氮/ 血清肌酐比值、体重和苯妥英用量等因素的影响 3。也有研究表明国人老年患者靶控输注丙泊酚是三室开放模型15。目前，国内外利用NONMEM 法研究地高辛群体药动学的文献报道较多，但这些研究大多以成年人（即包括了青年人、中年人和老年人在内的混合群体）或儿科患者为研究对象，而利用NONMEM 法单纯对老年群体（60 岁以上）进行的地高辛群体药动学研究尚未见报道，因此，进行地高辛在中国老年人群中的群体药动学研究十分必要。周晓丹收集119 名长期口服地高辛的老年患者173 次地高辛的测定结果以及相关临床数据14。80 岁以上的老年患者在上述不同浓度范围内构成比例逐渐增加，这可能是因为随着年龄的增长，老年人心、肾等脏器功能逐渐衰退，使得地高辛的肾清除率减少，心脏对地高辛的正性肌力作用降低，对毒性反应敏感性增高。同时，老年人脂肪含量的比例逐渐增加，肌肉组织较少，使得地高辛与骨骼肌结合减少，容易导致其血药浓度增高16。这对国人老年群体对地高辛的用药有一定的指导作用。张奉生等5发现经静脉注射后, 老年受试者中度冷丁血药浓度显著比年青人高, 这是由于老年人中减少了度冷丁对血浆蛋白和其它部位的结合, 以致增加了药物的表现分布容积, 造成更多的游离药物到达受体, 从而增加了药效。华法林具较高蛋白结合率, 老年人中由于白蛋白减少, 因而蛋白结合率降低, 使血液中游离药物浓度增加。此时若服用标准成人剂量, 则有可能增加出血的危险性,故应适当减量。2.3在肾功能障碍者中的应用 肾脏是人体排泄的重要器官，肾功能决定肾脏排泄药物的能力，对于肾功能不全的患者，其肾脏排泄药物的能力降低，药物的消除变慢，尤其肾毒性较大和主要经肾排泄的药物，可能出现毒副反应。因此，对肾病患者因有不同的用药方案。有文章报告过5 例肾病患者连续腹膜透析应用头孢唑啉的药物动力学及给药方案。建议给药方案为头孢唑啉0.5-1.0g/d,分2 次,分别加于第二、四次交换的透析液中较为合适17。又比如霉酚酸(MPA)在成人肾移植受者移植后关键的第一周中的群体药物动力学的研究中，有研究者收集117名患者的数据。得到了肾移植患者对MPA的群体用药规律20。国外有较多关于肾病患者的群体药物动力学的研究，但是国外的研究结果并不能直接应用于中国人群, 而国内对肾移植患者群体药物动力学报道尚少，例如口服药物他克莫司。于是张关敏等18、19在口服他克莫司( tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系的研究中，考察他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征,全面评估相关因素对药物动力学参数可能造成的影响, 为他克莫司的临床个体化用药提供依据。当术后时间为一年( POD = 12)时,清除率是术后时间为一个月( POD = 1)时的90% ,即随着术后时间增加,他克莫司的清除率呈缓慢降低趋势。最终模型中, HCT值越高,他克莫司的清除率越小。用群体药动学模型分析去甲万古霉素的体内行为特征6，结果显示当患者肾功能正常时( Ccr 85 mLmin 1 ) ，Ccr的变化不影响该药的清除率; 而当患者肾功能减退时( Ccr85 mLmin 1 ) ，Ccr的变化对清除速率有显著影响。合并使用利尿剂后，使去甲万古霉素的表观分布容积增大，据此制定了感染患者在肾功能不同情况下的给药方案。3.结语 群体药动学的研究在国外发展很快,在研究方法、程序上都在不断拓展,应用的范围也较广。而在国内起步较迟,所作研究还很少。应当看到,群体药动学方法具有其突出的优点,也还存在一定问题有待解决,例如模型较复杂等,希望今后的研究能解决这些问题,使群体药动学成为医药学研究和应用的有力工具。 在我国，开展儿童PPK 研究的单位尚不多，相关研究报道也较少。目前药学工作者可以利用大量常规临床药物监测的零散数据，应用PPK 研究相关软件，建立药物的PPK 模型，为儿童个体化给药方案的制定、为儿科临床从经验疗法到个体化用药做出重要贡献。PPK 的发展将极大地促进我国儿童个体化用药的进程，为我国儿童新药临床研究的逐步开展奠定基础9。 老年患者由于身体机能的下降，用药情况也随之变化。用PPK研究国人老年群体的用药，可以减少药物副作用的产生。 群体药物动力学在肾病患者的研究中,可以通过建立了不同药物在中国肾移植患者中的群体药物动力学模型,可以由模型计算特定患者达到靶浓度所需剂量,为临床进行合理的个体化给药提供参考。参考文献1：盛玉成综述,郑青山审校.群体药代动力学及其在新药研究中的应用. 中国临床药理学与治疗学,2004 Dec ;9 (12) :1333 - 1337 2：邹仙忠, 王长连.群体药动学/ 药效学原理及应用. 海峡药学,2010 ;2 (7 ):14-183：林 艳.群体药物动力学在个体化给药中的应用进展. 海峡药学 2013 ;25(1):278-2824: 赵秀杰，梁永广.群体药物动力学研究进展. 中国药师,2004; 7 (4):255-2585：张奉生，周怀梧.临床药物动力学(四)老年人用药的药物动力学特点与合理用药. 浙江医学,1 9 8 3年9月 ；5 （5）：56-596 李新刚，赵志刚.群体药代动力学研究进展Progress in search for population pharmacokinetics. 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