糖尿病的口服药物及胰岛素治疗.ppt

常用口服降血糖药 磺脲类双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂DPP 4抑制剂 不同降糖药的主要作用部位 BuseJBetal In WilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia WBSaunders 2003 1427 1483 DeFronzoRA AnnInternMed 1999 131 281 303 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 PorteDetal ClinInvestMed 1995 18 247 254 DPP 4 二肽基肽酶4 TZDs 噻唑烷二酮类 磺脲类分类 第一代磺脲类甲磺丁脲 Tolbutamide D860氯磺丙脲 Chlorpropamide 第二代磺脲类格列本脲 Glibenclamide 优降糖 格列齐特 Gliclazide 达美康 格列吡嗪 Glipizide 美吡哒 迪沙 瑞易宁 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 格列波脲 Glibornuride 克糖利 第三代磺脲类格列美脲 磺脲类降血糖作用机理 主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体特异性结合 使K 通道关闭 膜电位改变 Ca2 通道开启 胞内Ca2 升高 促使胰岛素分泌胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周 肌肉 胰岛素抵抗减轻降低HbA1c1 2 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 吸收较慢 半衰期较长 属长效SU降血糖作用明显从小剂量开始 每日一次 按需缓慢调整每日以15mg为限 分早晚二次服对年老 体弱者应减量 以免发生严重低血糖低血糖 格列齐特 Gliclazide 达美康 为中效磺脲类 起效快一般早晚餐前各服一次在SU中 降低血小板聚集作用较明显有报道可延缓视网膜病变的发展普通片80mg 片 缓释片30mg 片4片为极限量 格列吡嗪 Glipizide 美吡哒 优达灵 为SU中短效 速释制剂降血糖作用较明显 较少引起严重低血糖可促进餐后胰岛素的快速释放常用量每日5 30mg 分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用 格列吡嗪控释片 GlipizideXL 瑞易宁 为按特殊的胃肠道系统 GITS 设计的控释制剂日服一次 全天血药浓度维持在一个较稳定的水平每天早餐时服一次即可 不可掰开服用每餐后可有血胰岛素峰值出现对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优 属短效磺脲类迅速吸收 吸收完全口服后2 3小时出现血药峰值主要在肝脏代谢 约95 由胆汁排出少量 约5 由肾脏排泄对肾功能较差者可应用常用量每日30 90mg 分2 3次服用极限量180mg 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 第三代磺脲类 Glimepiride 格列美脲 与优降糖相比 降糖作用快而持久血浆半衰期9小时 每日用药一次即可临床用于2型糖尿病 每日1mg 2mg 4mg 6mgFBG PBG HbA1c皆明显改善 仅有轻度低血糖反应促胰岛素分泌 缓解胰岛素抵抗 双胍类 Biguanides 苯乙双胍 降糖灵 我国以往采用 目前已较少应用应用不慎 可引起乳酸性酸中毒二甲双胍为目前国际 国内主要应用的双胍类 引起乳酸性酸中毒的机会较少 但仍应警惕 二甲双胍降血糖作用机理 Metformin降糖片美迪康迪化糖锭格华止 抑制肝内糖异生 减少肝葡萄糖输出加强外周组织 肌 对葡萄糖的摄取增强机体对胰岛素的敏感性减少肠道葡萄糖吸收不刺激胰岛素分泌单独应用不引起低血糖 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量 每次250mg日服2 3次 餐中或餐后服告知病人有可能出现消化道反应 经一段时间有可能减轻 消失 按需逐渐调整剂量 每日以2000mg为度 老年人酌情减量 二甲双胍禁忌症 肾功能减退 血清肌酐 1 4mg dl GFR 60ml min80岁以上老年人限用心衰患者需要用药物控制病情者重度肝损 COPD 缺氧 酸中毒倾向妊娠长期酗酒 抑制小肠 糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌 阿卡波糖作用机理 消化 吸收 用拜唐苹 不用拜唐苹 拜唐苹延缓碳水化合物的吸收 十二指肠 空肠 回肠 阿卡波糖用药方法 原则 开始量小 缓慢增加 在就餐时 先服药随即进餐 过早或过迟服药降低效果 开始时每日2 3次 每次25mg以后逐步 缓慢加量 最多至每日100mgTid 老年人用量酌减 阿卡波糖禁忌症 对此药呈过敏反应 肠道疾病 炎症 溃疡 消化不良 疝等 肾功能减退 血清肌酐 2 0mg dl 肝硬化 糖尿病伴急性并发症 感染 创伤 手术 酮症酸中毒 妊娠 哺乳 合用助消化药 制酸药 胆盐等可削弱 糖苷酶抑制剂的效果 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 Thiotholidinediones 减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝中糖异生作用激活PPARr 过氧化物酶体增生激活受体 PPARr为核转录因子 可调控多种影响糖脂代谢基因的转录促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡萄糖摄取 此药清除半衰期约为3 64 3 78小时 剂量 临床试验常用剂量 4mg 8mg次数 每日1次副作用 水肿 心衰 增重 罗格列酮 吡格列酮 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 化学结构 非磺酰脲类促进 细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活性物 肝损害者血浆药物浓度升高 酮康唑 红霉素等可升高此药血浆浓度 利福平 苯妥英钠可降低此药血浆浓度一餐一药 代表药是诺和龙 唐力 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 单独应用于2型糖尿病 可使空腹及餐后血糖下降 HbA1c下降与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果 明显优于二药合用单独应用时 低血糖发生较少 且多轻微 与二甲双胍合用时则需注意避免较严重低血糖发生 1960年代研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应 产生更多的胰岛素1969年Unger及Eisentraut将这种 肠道分泌的胰岛素 定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970 1980年代相继发现了胰高糖素样肽1 GLP 1 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 GIP CreutzfeldtW etal Diabetologia 1985 28 565 573 PerleyMJ etal JClinInvest 1967 46 1954 1962 CreutzfeldtW ExpClinEndocrinolDiabetes 2001 109 Suppl2 S288 S303 UngerRH EisentrautAM ArchInternMed 1969 123 261 266 肠促胰素的发现与历史 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 GLP 1降糖作用机制 GLP 1通过多种机制降低高血糖 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善 细胞功能增加 细胞数量 增强其功能 促进胰岛新生 动物实验 GLP 1还可减少食物摄入 降低体重 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1的类似物或受体激动剂 模拟GLP 1作用的药物不被DPP 4降解的GLP 1衍生物 诺和诺德 GLP 1类似物 利那鲁肽 Liraglutide 能模拟GLP 1的糖代谢调节作用的新的肽类 礼来 GLP 1受体激动剂 艾塞那肽 exendin 4 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 用法 第一个月 5ug每日两次 皮下第二个月 10ug每日两次 皮下 食物摄入 胃 胃肠道 肠 细胞 胰腺 净效应 血糖 细胞 DPP4抑制剂 肠促胰岛素 选自Drucker和Nauck 2006 Idris和Donnelly 2007 Barnett 2006 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂 主要作用机制提升肠促胰岛素活性和水平 DPP 4抑制剂可以阻断GLP 1和GIP快速降解为断裂的肽类 GLP 1和GIP完整分子结构保持的时间得以延长 间接增加胰岛素分泌抑制胰高血糖素激素分泌延缓胃排空动物实验 B细胞增殖 数量增加 2006年10月 美国FDA批准了首个DPP 4抑制剂西格列汀 Januvia 用于临床 次年又批准了西格列汀与二甲双胍的固定复方制剂联用 2009年11月 国家食品药品监管局 SFDA 正式批准磷酸西格列汀 捷诺维 在中国用于治疗2型糖尿病 延长内源性GLP 1活性的药物DPP 4抑制剂 西格列汀 捷诺维 100mg 片sitagliptin Januvia 掌握指征 单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效 加强药物安全性一般联合应用2种药物 必要时可用3种药物 考虑费用 效果因素 T2DM联合疗法的原则 胰岛素的分类及剂型 动物胰岛素人胰岛素短效 礼来优泌林R 诺和诺和灵R 拜耳重和林R中效 优泌林N 诺和灵N 重和林N预混 优泌林30 70 诺和灵30R 重和林30R 诺和灵50R通化东宝 国产 甘舒霖R N 预混人胰岛素类似物长效 来得时 安万特 甘精 诺和平 诺和 地特 速效 优泌乐 诺和锐预混 优泌乐25 75 优泌乐50 诺和锐30 2010 指南 更新之一 中国糖尿病患病率高达9 7 中国糖尿病人群数量占据全球的1 32008年的调查结果显示 在20岁以上的成人中 年龄标化的糖尿病患病率为9 7 而糖尿病前期的比例更高达15 5 每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者中国60 7 的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育 2010 指南 更新之二 中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊断标准 我国目前采用WHO 1999年 糖尿病诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平mmol L mg dl 1 糖尿病症状 典型症状包括多饮 多尿和不明原因的体重下降 加 1 随机血糖 指不考虑上次用餐时间 一天中任意时间血糖 或2 空腹血糖 空腹状态至少8小时没有进食热量 或3 葡萄糖负荷后2小时血糖 2 无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊断 11 1 200 7 0 126 11 1 200 注 随机血糖不能用来诊断IFG或IGT 只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同 糖尿病 2小时血糖 12 2mmol L 220mg dl IGT 2小时 8 9mmol L 160mg dl 且 12 2mmol L 220mg dl 2010 指南