2010临床疗效评价

2015/12/21 1 临床疗效评价研究 王重建 公共卫生学院 流行病与卫生统计系 015/12/21 2 药物 手术 预防措施 治疗方案（如肿瘤化疗 ) 特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用 ) 临床疗效评价研究的内容 2015/12/21 3 临床疗效评价研究的特点 具有实验性研究的特性 研究对象具有特殊性：病人 考虑医学伦理的问题 科学评价临床疗效：真实性、重复性和实用性 2015/12/21 4 随机化对照试验 （ 非随机对照试验 是一类有对照但没有随机分配或完全没有对照的实验方法。 临床疗效评价研究的方法 2015/12/21 5 运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为实验组和对照组，分别给予治疗措施和对照措施或安慰剂，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。 随机对照试验 2015/12/21 6 随机对照试验的特点 设计时控制外部因素；实验组和对照组的研究对象来自同一总体，并随机分配至两组中。 设立对照，并进行可比性检验。 实验方向：前瞻性研究。 使用盲法观察结果。 2015/12/21 7 随机化对照试验的步骤 制订计划 确定研究人群 估计样本含量 设立对照 研究对象的随机分组 应用盲法 资料的收集与分析 2015/12/21 8 多中心试验 1. 试验方案 各中心主要研究者共同制定 申办者同意、伦理委会批准 2. 统一认识 试验前、中召开研究者会议 3. 同期进行试验 4. 样本量符合要求 5. 相同程序管理试验用药 6. 同一试验方案培训研究者 2015/12/21 9 一致的诊断、评价方法 8. 集中管理与分析数据资料 9. 保证各中心研究者遵从试验方案 10. 加强监查员的职能 11. 牵头单位起草总结报告 12. 建立协调委员会 多中心试验 2015/12/21 10 非随机对照试验 临床试验以人为研究对象，很多时候由于客观存在的问题及伦理道德因素，无法进行随机对照双盲的临床试验。 非随机对照临床试验同样具有重要价值。 2015/12/21 11 （一）病例报告 ( 是对罕见病进行临床研究的重要形式。对单个病例或10 例以下病例详尽的临床报告。 包括临床、组织化学、细胞学、免疫学、电镜、遗传学等各方面资料。 由于个例报告易产生偏倚，仅用于早期重大治疗措施的阐述及相关性研究提供线索。 2015/12/21 12 （二）病例分析 ( 数十例以上，分析临床特点，结论有局限性。 在研究初期或外科重大手术仍然是重要的手段。 2015/12/21 13 （三）非随机同期对照研究 (研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。 优点 是方便、简单，容易被医师和病人接受，依从性较高。 缺点 是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。 2015/12/21 14 （四）自身前后对照研究 (即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效。 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等。 优点： 由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。 缺点： 每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易受到影响。 2015/12/21 15 2015/12/21 16 在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物半衰期的 5 7倍时间停止给药，作为洗脱期 (然后开始第二阶段治疗，目的使第一阶段作用不致于影响第二阶段。 其他必备条件是第一阶段药物不能对第二阶段起作用。如第一阶段已治愈或死亡的病例不能进入第二阶段，就不能用此方法。 2015/12/21 17 （五）交叉对照研究 (是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。 优点： 每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少。 2015/12/21 18 第一阶段 第二阶段 2015/12/21 19 缺点： 应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病 (如心肌梗塞 )，及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病 (如心力衰竭 )等，都不能采用交叉对照试验。 两个阶段的治疗可能有重叠，故需要一个洗脱期，其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。每阶段治疗期的长短受到限制，有些药物的有效性可能尚未发挥； 整个研究观察期较长，不能避免病人的病情和观察指标的自然波动，病人的依从性不容易得到保证。 2015/12/21 20 （ 六）历史性对照研究 (比较现时给予试验药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效。 缺点： 特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。 2015/12/21 21 （七）序贯试验 (试验样本数事先 不固定 ，而是每试验一对研究对象后，立即分析，再决定下一步试验，直到可以判断出结果时即停止试验。 2015/12/21 22 序贯试验也可配对以缩小误差，可自身前后配对，也可用条件相同的两个个体配对。 规定观察指标的有效和无效水平，以及假阳性率和假阴性率。再查阅序贯试验边界系数表绘制序贯试验边界图，包括接受界限（ U）和拒绝界限（ L）。 试验开始后，实验在边界图内游动，直至接触 示接受试药，试验结束。若接触 示拒绝试药，试验也结束。 若实验线不接触 界限时，表示尚不能得出确切的结论，试验尚须继续。 2015/12/21 23 图 31冠心宁（ 心绞痛疗效的序贯试验图 冠心宁（ 心绞痛疗效的序贯试验图 2015/12/21 24 优点： 适合于临床应用； 节省研究对象人数； 计算方便。 缺点： 只适用于单指标试验； 要求能很快观察到病人的反应，否则影响下一个病人的治疗 ， 不适用于大样本试验和慢性病疗效观察。 序贯试验的优缺点 2015/12/21 25 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应 /或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。 四、新药临床评价 2015/12/21 26 新药临床试验的基本要求 1 应当符合道德的要求 2 试验必需是严格科学的 3 良好的组织工作 2015/12/21 27 新药临床试验的内容 临床试验： 期 期 期 期 2015/12/21 28 2015/12/21 29 （一） 期临床试验： 初步的 临床药理学及人体安全性评价 试验。 目的： 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 其他目的： 处方、剂型的筛选 2015/12/21 30 期临床试验 通过 期临床试验 了解到人体可耐受的剂量范围 为二期临床剂量选择提供依据 为二期临床提供给药频率及给药时间 了解到预期不良反应的性质及剂量范围 2015/12/21 31 （二） 期临床试验： 探索 治疗作用初步评价阶段 目的 : 探索药物治疗作用 初步评价药物对目标适应症的治疗作用和安全 为 期临床试验 内容：随机盲法对照临床试验 （ 2015/12/21 32 期临床试验的特点： 探索性 阶段性 早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系 后期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系 受试者范围窄 治疗方案不确定 期临床试验 2015/12/21 33 （三） 期临床试验 验证 治疗作用确证阶段 目的： 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 为药物注册申请获得批准提供充分的依据 为完成药品的使用说明书提供所需要的信息 期临床试验 2015/12/21 34 期临床试验的 特点 ： 验证疗效 适应症相对固定 剂量、治疗方案相对确定 受试者 :更广泛 疗程：对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在 期进行。 期临床试验 2015/12/21 35 期临床试验 （四） 期临床试验 扩大应用 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 。 目的： 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应 评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量 内容：大样本量的开放性试验 2015/12/21 36 药物不良反应 因药物产生的任何有害或不需要的反应。 在常用剂量下，由于药物或药物相互作用而发生的与治疗目的无关的意外的有害反应。 试验中记录所有不良事件，由医生对该不良事件是否与所试药物 (试验药与对照药 )有关作出是与否的评价，凡评为是的即按不良反应统计。 不良事件分级 1 23 452015/12/21 37 严重不良事件按照国际规定包括以下几种： 死亡 威胁生命 致残或丧失部分生活能力 需住院治疗 延长住院时间 导致先天畸形 2015/12/21 38 2009年药物不良反应事件回顾 1. 左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 左氧氟沙星注射剂严重不良反应 /事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。 2. 双黄连注射剂的严重不良反应 双黄连注射剂严重不良反应 /事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。 3. 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠严重不良反应 /事件问题较为突出，主要以全身性损害、呼吸系统损害为主。 4. 清开灵注射剂严重不良反应 清开灵注射剂严重不良反应 /事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。 5. 克林霉素注射剂的严重不良反应 克林霉素注射剂不良反应 /事件问题较为严重，主要以全身性损害、呼吸系统损害、泌尿系统损害为主，其中导致急性肾功能损害、血尿的问题相对突出。 6. 藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 藻酸双酯钠注射剂不良反应 /事件报告比较典型，严重不良反应 /事件主要以全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害为主。此外，尚收到阴茎异常勃起的病例报告。 7. 阿昔洛韦导致急性肾功能损害 2015/12/21 39 实验性研究须遵守伦理道德（ 世界医学大会赫尔辛基宣言 第 18届世界医学大会 芬兰 赫尔辛基 1964年 06月 第 29届世界医学大会 日本 东京 1975年 10月 第 35届世界医学大会 意大利 威尼斯 1983年 10月 第 41届世界医学大会 中国 香港 1989年 09月 第 48届世界医学大会 南非 1996年 10月 第 52届世界医学大会 苏格兰 爱丁堡 2000年 10月 2015/12/21 40 涉及人体研究的伦理学基本原则 知情同意 （ 尊重 ） 研究对象有权选择 ， 并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果 。 有益无害 （ 行善 ） 临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害 。 公 正 （ 公平 ） 临床试验应该公平和公正 ， 不损害研究对象 、 研究成员 、合作者 、 资助者的尊严 ， 不应在研究成果等利益方面发生冲突 。 2015/12/21 41 伦理委员会 伦理委员会（ 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。 2015/12/21 4