帕金森病诊断新进展PPT课件.ppt

帕金森病诊断 新进展 1 从概念到临床 持续的多巴胺能刺激与恩他卡朋 北京协和医院 2 帕金森症临床特征 多巴胺能神经元减少50 所致主要运动症状 运动减少 运动不能 僵直 静止性震颤 姿势平衡障碍 累及非多巴胺能经元 胆硷能 肾上腺素能 五羟色胺 GABA 所致非运动症状 精神 抑郁 焦虑 认知 幻觉 淡漠 睡眠紊乱 夜间睡眠质量 白天思睡 自主神经 便秘 血压偏低 多汗 性功能障碍 排尿障碍 流涎 感觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合征 嗅觉障碍 3 帕金森病的诊断标准 帕金森病的诊断运动减少 随意运动在始动时缓慢 疾病进展后 重复性动作的运动速度及幅度均降低 至少符合下述一项 肌肉僵直 静止性震颤4 6Hz 姿势不稳 非原发性视觉 前庭功能 脑功能及本体感受功能障碍造成 还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上 单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好 70 100 左旋多巴导致的严重的异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上 临床病程10年或10年以上排除非帕金森病的诊断帕金森叠加综合征继发帕金森征 4 帕金森病病理诊断标准 现时应用的主要标准 多巴胺能神经元减少 50 和黑质中存在胶质细胞 在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体 在这些区域的3 4张病理切片 不重叠 没有能导致其他帕金森征的病理证据 5 病理诊断标准存在的问题 LBD并非PD特有的特征 见于许多其他疾病 随年龄增加LBD也增多 80 之PD有LBD 但都有多巴胺能神经元减少遗传性帕金森征中 有临床特征类似PD 但是病理检查无LBD PARK2 或有LBD的病理特征 但是临床表现不典型 PARK4 难以排除能导致其他帕金森征的病理证据方面 不同的神经变性病之病理表现有交叉 如PD和AD鉴别PDD和DLBD存在的问题 PD的病理从脑干发展至全脑 最后皮层弥漫性受累 DLBD的第三阶段是LBD分布在脑干 边缘系统和皮层 6 鉴别诊断中需要注意的问题 静止性4 6Hz震颤 可见于70 90 PD 17 PSP 29 CBD 55 DLBD运动减少 僵直 以轴性分布为主见于PSP 始于一侧见于72 75 PD 一定程度的不对称 见于27 56 MSA 19 50 PSP CBD的典型特征 在比较病理证实的PD和MSA 难用不对称加以鉴别 对左旋多巴的治疗反应 L DOPA抵抗很少见 PD早期治疗反应弱 目前治疗规范为受体激动剂加小剂量L DOPA35 PSP 75 MSA L DOPA治疗有反应 暂时有效 1 3患者能保持治疗反应直至死亡 87 DLBD 7 鉴别诊断中需要注意的问题 运动波动和异动也可发生在MSA 鉴别PD 早期运动波动是MSA的指针 MSA发病年龄小于PD不规则的肌紧张不全 见于2 PD 尤其是青少年发病的PD是PARK2帕金森征和L dopa反应性肌紧张不全 DYT5 的典型特征病理证实的PD可以有不典型特征 早期出现严重的痴呆 早期出现严重的自主神经功能不良 波动性瞻妄状态 失用 肌阵挛和局灶肌紧张不全 8 疾病严重度评估 UPDRS 创建于1980s新修订的UPDRS日常生活的非运动症状日常生活的运动症状运动检查运动并发症新修订的UPDRS的附件 建议的 进一步评估量表 例如 认知 SCOPA cog 白天思睡 SCOPA sleep 9 诊断性分期1 6 意义 focusonSN Stepbystepoveralongerperiodoftime earlydiagnosis运动前期1 IX X运动神经背核 嗅觉 运动前期2 延髓和桥脑被盖 睡眠 头痛 运动减少 情感 运动前期3 致密部 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼 期4 四主症 期5 新皮层 运动波动 频发疲劳 期6 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 10 辅助诊断 实验室检查主要针对排除其他疾病和鉴别诊断 常规 生化 电生理 影像 应用帕金森病的生物学标志进行诊断 其意义目前尚无定论 嗅觉功能测试 系统生化指标 基因标志 功能影像 有助于原发性PD早期诊断 及其与PSP MSA等的鉴别诊断 意义有限 PET SPECT功能显像 DA能神经元突触前功能显像 分为多巴类显像 DA转运蛋白 DAT 显像 2型囊泡单胺转运体显像 VMAT2 DA能神经元突触后功能显像 主要为D1 D2受体显像 早期PD患者壳核DAD2受体密度升高 而尾状核无变化 早期PD患者D2受体上调或正常 而PSP MSA患者的D2受体下降 11 神经影象 早期PD之DOPA神经元减少可以由神经影象检出可疑PD患者定量影象检查是有效的诊断工具有助于鉴定无症状高危人群己被有效地用于研究PD之予后己被用于评估突触内多巴胺和更好地理解运动波动有助于评估PD的非多巴胺区域118可疑PD I123SPECT 77例诊断PD 2年后 临床确诊69例 12 帕金森病的鉴别诊断 WD Wilson sdisease HS Hallervorden Spatz 13 PD 症状治疗 左旋多巴 DDC抑制剂 carbidopa benserazide 左旋多巴 DDC抑制剂 COMT抑制剂多巴胺能激动剂其他MAO B抑制剂 selegiline 抗胆碱能抑制剂金刚烷胺 14 Agidetal 1999Agidetal 2002Olanowetal 2001DataderivedfromHoehnetal 1967 左旋多巴 益处 最有效的症状治疗方法提高病人的生活质量保持工作能力延长生活自理时间减轻运动障碍的程度所有病人都会需要左旋多巴的治疗随着病程的进展 可以持续提供抗帕金森的益处耐受性好减少患者的死亡率 有严重功能障碍的病人 病程 15 Nutt1998Olanowetal2001 左旋多巴 短期的局限性 生物利用度差 半衰期短不稳定的胃部停留时间和 或肠道吸收 延缓了口服左旋多巴的吸收经由胃肠道进入血脑屏障的过程中与中性氨基酸竞争 16 左旋多巴 局限性 疗效的变化和并发症的出现 运动波动 剂末现象 开关现象 异动症 剂峰 双相 关 期的肌张力障碍 精神改变 意识模糊 幻觉 精神病 左旋多巴不能治疗的症状 例如 走路姿势 姿势不平衡 自主神经功能障碍 痴呆 不能阻止疾病的进展 17 长期局限性 左旋多巴疗效的改变 Obesoetal 2000 18 PD患者与左旋多巴有关的运动并发症 累及80 用左旋多巴治疗的帕金森病患者累及100 青年发病的帕金森病患者是一些患者失去运动能力的主要原因是帕金森病患者需要进行外科手术的最常见的原因 19 Fahnetal 2002Witjasetal 2002Rascoletal 2000Schragetal 2000 长期局限性 剂末现象 40 的病人会在2年内受累早期发现和预防 治疗对长期的症状控制效果更好 维持时间可以更长早期的症状可以很轻微 难以发现也可以为非运动的症状 包括焦虑 疲劳 情绪低落 不安和植物神经系统功能障碍 20 但 剂末现象 运动波动 异动症 21 PD的运动并发症 运动波动剂末现象开关现象异动症 WHY 22 多巴胺 自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的 非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的 23 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规的治疗 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 WHY 非生理性的刺激 脉冲样的 正常 24 多巴胺受体受到非生理性的刺激 神经元与神经通路上的结构性改变 生理性的改变 脉冲式的刺激 运动波动 异动症 非生理性的多巴胺摄入 持续性刺激的合理性 纹状体神经元的基因和蛋白质调节异常脑部基底核输出神经元的兴奋型态改变 25 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 左旋多巴的剂量减少30 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 正常 CDS的理念 持续性的多巴胺能刺激 26 蜜月期运动波动认知障碍 COMT抑制剂 缓解症状 延缓运动波动的发生防止异动症 CDS的理念 持续性的多巴胺能刺激 27 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 开 期 关 期 左旋多巴的剂量减少30 时间 min 血浆左旋多巴的浓度 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度 正常 28 减少左旋多巴在外周的代谢 合并使用脱羧酶抑制剂后 减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺 中枢 外周 BBB COMT DDC 左旋多巴单独使用 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 左旋多巴 DDC抑制剂 中枢 外周 BBB COMT DDC 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 29 减少左旋多巴在外周的代谢 续 左旋多巴 DDC抑制剂 COMT抑制剂 中枢 外周 BBB COMT DDC 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 中枢 外周 BBB COMT DDC 左旋多巴 DDC抑制剂 3 OMDLevodopaDopamine COMT DDC 加入COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为3 OMD 30 恩他卡朋 药效及药代动力学 吸收迅速 Tmax 60分钟清除 1hour 相 可逆的COMT抑制剂选择性抑制外周COMT酶服用恩他卡朋2小时后对COMT的抑制为40 65 31 延长左旋多巴的t 达75 增加左旋多巴的AUC达48 Cmax 不变tmax 不变 恩他卡朋 药效及药代动力学 32 优化左旋多巴的治疗 DDC COMT抑制剂的益处 33 提高左旋多巴的释放 优化左旋多巴的药代动力学 通过双重抑制 显著地增加进入大脑的左旋多巴 降低30 50 的血浆变异 Gordinetal 2002 34 ParkinsonStudyGroup1997 Myllylaetal 2001 Poeweetal 2002Rinneetal 1998 Larsenetal 2003 Brooksetal 2003 左旋多巴 DDCI 恩他卡朋 临床经验 随机对照III期临床试验 n 1303 Nomecomt Seesaw Filomen Celomen UK Irish有运动波动剂末现象的病人UK Irish Celomen有两个亚组入选无运动波动的病人恩他卡朋200mg与每一剂的左旋多巴一起服用允许使用其他抗帕金森的药物安全性观察持续到5年从1998年开始有上市后研究评估 35 左旋多巴 DDCI 恩他卡朋 提高对症状的控制 平均每日 开 的时间增加1 7小时 关 的时间减少1 6小时UPDRS运动部分的评分增加3 2点UPDRSADL部分的评分改善1 7与安慰剂相比左旋多巴每日的剂量减少112mg ParkinsonStudyGroup1997 Myllylaetal 2001 Poeweetal 2002Rinneetal 1998 Brooksetal 2003 36 Rinneetal 1998Larsenetal 2003 左旋多巴 DDCI 恩他卡朋 疗效可持续至少达3年 从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处 Hoursofbenefitfrommorninglevodopadose 2 2 2 2 4 2 6 2 8 3 Nomecomtdouble blind Nomesafeopen baseline 6 0 3 12 24 36 Wash out Levodopa DDCIplusentacaponeLevodopa DDCIplusplacebo 37 左旋多巴 DDCI 恩他卡朋对无运动波动的病人的益处 平均ADLUPDRS分数改善0 9 2 2点 Poeweetal 2002Brooksetal 2003 与安慰剂相比 左旋多巴的剂量平均减少22 40mg Levodopa DDCIplusentacaponeLevodopa DDCIplusplacebo p 0 05 p 0 01 CombinedCelomenandUK Irish Changeinlevodopadose mg Time months 0 2 4 6 30 20 10 0 10 20 30 40 50 CelomenUK IrishCombined ADLchange 1 0 1 1 5 38 增加左旋多巴的口服次数模拟左旋多巴输注模式 每隔1小时给药 时间 小时 左旋多巴血药浓度 39 左旋多巴控释片模拟左旋多巴的输注模式 时间 小时 左旋多巴血药浓度 40 左旋多巴肠道给药和左旋多巴恩他卡朋联合用药的血浆左旋多巴水平比较 口服左旋多巴 口服左旋多巴 恩他卡朋 口服左旋多巴 灌注左旋多巴 时间 小时 左旋多巴血浆浓度 41 恩他卡朋在帕金森病的治疗作用 目前的治疗作用 作为治疗有运动波动症的帕金森病患者的左旋多巴辅助药物 延长患者 开 期的时间 减少患者 关 期的时间 增强运动神经元的反应 作为稳定期帕金森病患者的左旋多巴辅助治疗药物 改善患者的生活质量 未来的治疗作用 尚在研究中 与左旋多巴联合用药 作为帕金森病患者的初始治疗药物 预防患者的运动并发症 42 恩他卡朋 安全性 43 安全性 I期试验 约有450研究对象 单剂及多剂5 2400mg 日所有的剂量范围均耐受性好最常见的不良事件 头痛 腹泻 腹痛无ECG 不正常的实验室发现无药物相互作用 丙咪嗪或吗氯贝胺 44 安全性 II期试验 19个研究中共300名患者单剂及多剂50 2400mg 日 最多8周总体耐受性同健康志愿者左旋多巴所致的多巴胺能副作用无药物相互作用 司立吉兰或多巴胺能激动剂 45 恩他卡朋 实验室检查 临床血液学及生化学指标尿 除尿色改变心率及血压ECG改变 没有有显著临床意义的改变 46 肝功能 总结 在注册前的试验中无肝脏毒性的报告在长期的开放试验中也未发现肝脏毒性无有意义的肝功能不良的报告不需要进行肝功能监测 47 恩他卡朋 安全性的总结 共有300 000病人年的安全性数据 包括临床试验中长达5年的数据 Nomesafe Seesafe 恩他卡朋的耐受性好肝功能异常罕见 与安慰剂中的报告率一样 不象他卡朋 不需要常规监测肝功能 ParkinsonStudyGroup1997 Myllylaetal 2001 Poeweetal 2002Rinneetal 1998 Larsenetal 2003 Brooksetal 2003 48 恩他卡朋治疗帕金森病多中心 随机 双盲 平行组对照临床试验中国医学科学院北京协和医院神经科和临床流行病室张振馨 温洪波中国医学科学院北京协和医科大学基础所流行病统计教研室李辉解放军总医院神经科罗毅 孙斌北京医院神经科王新德 陈海波上海复旦大学华山医院神经科蒋雨平 王坚上海瑞金医院神经科陈生弟 翁中方 49 目标患者 原发性帕金森病患者 左旋多巴 剂末效应 患者数目 240患者中心数目 5 48例 中心 比例 随机分配 恩他卡朋 安慰剂 1 1 试验人群 50 药品及给药方法 试验药物为恩他卡朋 剂型为200mg片剂 对照药物为与恩他卡朋相应的安慰剂 恩他卡朋或相应的安慰剂与患者既往服用的每一剂量的左旋多巴同时服用 恩他卡朋或安慰剂的给药方法在整个12周试验过程中保持不变 51 合并治疗 左旋多巴治疗在试验开始前 左旋多巴加脱羧酶抑制剂治疗应持续至少3个月 每日服药次数 3 10次 维