口服降糖药物应用课件

2型糖尿病口服降糖药物治疗 Oralhypoglycemicdrugsforthetreatmentoftype2diabetes 促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰外降糖作用为主的药物 双胍类 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物 糖酐酶抑制剂 改善胰岛素抵抗的药物 噻唑烷二酮类 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 2型糖尿病的病理生理缺陷 胰高血糖素 a细胞 肝脏中葡萄糖产生 肌肉 脂肪摄取葡萄糖 胰岛素抵抗 高血糖 肝脏 胰腺 脂肪 肌肉 肝脏 胰岛素 细胞 各类药物降糖疗效 NathanD BuseJ DavidsonM FerraniniE HolmanR SherwinR andZinmanB 最新ADA EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008 31 12 andDiabetologiaOctober2008 促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰外降糖作用为主的药物 双胍类 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物 糖酐酶抑制剂 改善胰岛素抵抗的药物 噻唑烷二酮类 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 非SU胰岛素促泌剂 胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 苯丙氨酸衍生物 增加基础 餐后胰岛素水平依靠 细胞功能减少糖化血红蛋白1 2 用量磺脲类 1 2次 天格列奈类 苯丙氨酸衍生物 3次 天体重增加 过敏 低血糖 磺脲类药物 Sulfonylureas 禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA 酮症酸中毒 1型糖尿病推荐的剂量范围格列美脲 1 4mgQD格列吡嗪控释片 5 20mgQD格列苯脲 1 25 10mgQD或分次给药调整剂量如有需要每周一次 取决于作用机制 不同长效制剂 一天一次 的剂型特点 基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质 表壳剂型不溶解表层可渗透表层 动力渗透系统由动力泵控制的释放系统 药物恒定释放 药物可调节释放 药物延迟释放 普通长效制剂 半衰期长 有活性代谢产物 有效血药浓度维持时间延长 持续释放剂型 缓释或控释制剂 促分泌剂与SUR1 Kir6 2的作用 瑞格列奈 格列本脲格列美脲 D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈 B T 磺脲类药物的药理作用 共性 通过胞吐分泌胰岛素 去极化 KATP通道关闭 通道打开 Ashcroft Gribble Diabetologia 1999 42 903 919 葡萄糖 瑞格列奈 Repaglinide 适应症单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格 0 5 1 2mg餐前服用 0 5 4mg 每日2 3次起始剂量未使用过口服药 每餐前0 5mg使用过口服药物 每餐前30分钟1 2mg1 2周可见最大药效 那格列奈 Nateglinide D 苯丙氨酸衍生物刺激 细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险 促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰外降糖作用为主的药物 双胍类 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物 糖酐酶抑制剂 改善胰岛素抵抗的药物 噻唑烷二酮类 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 双胍类 二甲双胍 Metformin 优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症 UKPDS 缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50 不耐受达到4 禁忌症 肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态 肾功能不全 二甲双胍以原形由肾脏排泄 二甲双胍在体内聚集 乳酸性酸中毒 肾功能不全患者禁用二甲双胍 二甲双胍 促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰外降糖作用为主的药物 双胍类 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物 糖酐酶抑制剂 改善胰岛素抵抗的药物 噻唑烷二酮类 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 a糖苷酶抑制剂 Alpha glucosidaseinhibitor 延迟CHO消化 吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0 5 1 0 餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高 少见 DKA 酮症酸中毒 肠炎 结肠溃疡 促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰外降糖作用为主的药物 双胍类 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物 糖酐酶抑制剂 改善胰岛素抵抗的药物 噻唑烷二酮类 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏 肌肉 脂肪组织中的PPAR 受体来提高胰岛素的敏感性改善 细胞功能单药或联合其他药物治疗 低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益 噻唑烷二酮增敏剂类 thiazolidinediones PPAR 激动剂 基因转录 PPAR RXR 蛋白合成 噻唑烷二酮类 TZD 的作用机制 增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放 属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体 调节基因转录以调控脂代谢 与脂肪细胞分化及线粒体产生有关 与糖尿病 肥胖 高血压及炎症有关 噻唑烷二酮类 生物效应 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存 提高皮下脂肪的蓄积vs 内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗 导致葡萄糖摄取增加 GLUT1和GLUT4易位 TNF a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌 胰岛素增敏剂 TZD的不良反应 水钠潴留 水钠潴留 水肿和体重增加加重心衰风险 与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留 血管扩张 机制不明 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道 口服降糖药无法避免的继发失效 年度损失 yr 通过体内平衡评估 HOMA B 基于一项为期6个月 重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal NEngljMed 2006 355 2427 2443 促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰外降糖作用为主的药物 双胍类 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物 糖酐酶抑制剂 改善胰岛素抵抗的药物 噻唑烷二酮类 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 2型糖尿病的病理生理挑战 肝脏葡萄糖生成增加 胰高血糖素分泌增加 胰岛素抵抗 受损的肠促胰岛素效应 1 GLP 1分泌减少2 受损的GIP反应 胃排空率增加 胰岛素和胰淀素分泌减少 Gut derivedfactorsthatincreaseglucose stimulatedinsulinsecretion In cre tinIntestineSecretionInsulin Creutzfeldt Diabetologia 1985 28 565 新的治疗方法Incretin 肠促胰岛激素 肠促胰岛激素效应 Naucketal Diabetologia1986 29 46 52 IR 胰岛素 mU l 80 60 40 20 10 5 60 120 180 0 时间 分 肠促胰岛激素作用 胰岛素效应 血浆葡萄糖 mmol l 10 5 60 120 180 10 时间 分 5 0 15 血浆葡萄糖 口服糖负荷 50g 400ml 静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同 但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注 90 0 180 270 血浆葡萄糖 mg dl p 0 05 8例健康志愿者 肠促胰岛激素 GLP 1和GIP 由远端消化道L细胞分泌 回肠和结肠 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌 从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活 由近端消化道K细胞分泌 十二指肠 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和存活 GLP 1 GIP GLP 1 胰高糖素样肽1 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003 26 2929 2940 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DruckerDJGastroenterology2002 122 531 544 FarillaLetalEndocrinology2003 144 5149 5158 Tr mperAetalMolEndocrinol2001 15 1559 1570 Tr mperAetalJEndocrinol2002 174 233 246 GLP 1 DPP 4抑制剂 的作用机制 活性肠促胰岛激素GLP 1和GIP释放 餐前及餐后葡萄糖水平 摄食 胰高血糖素 GLP 1 肝糖生成 胃肠道 DPP 4酶 失活的GLP 1 X DPP 4inhibitor 肠促胰岛激素GLP 1和GIP由肠道全天性释放 其水平在餐后升高 胰岛素 GLP 1 GIP 葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的 胰腺 失活的GIP GLP 1 glucagon likepeptide 1 GIP glucose dependentinsulinotropicpolypeptide DPP 4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平 从而增加和延长其活性作用 BetacellsAlphacells 外周组织对葡萄的摄取 GLP 1 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用 葡萄糖 胰高糖素 当血糖接近正常水平 GLP 1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱 当血糖接近正常水平 GLP 1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱 P 0 052型糖尿病患者 N 10 mmol L 15 0 12 5 10 0 7 5 5 0 250 200 150 100 50 mg dL pmol L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU L 注射 时间 pmol L 20 15 10 5 0 60 120 180 240 pmol L 20 15 10 5 胰岛素 2 5 0 0 0 0 0 NauckMAetal Diabetologia 1993 36 741 744 30 Ca2 胰岛素分泌颗粒 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na Na K K K K ATP Na K K 葡萄糖 GLUT2 Ca2 Ca2 Ca2 电压依赖性Ca2 通道 KIR Vm 胰腺 细胞 葡萄糖激酶Km 7 9mM GLP 1 Time min IRInsulin mU L 180 60 120 0 健康对照 n 8 2型糖尿病患者 n 14 Time min IRInsulin mU L 180 60 120 0 口服糖负荷 静脉葡萄糖输注 正常的肠促胰岛激素效应 减弱的肠促胰岛激素效应 IR immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal Diabetologia1986 29 46 52 Copyright 1986Springer Verlag Vilsb llT HolstJJ Diabetologia2004 47 357 366 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱 GLP 1在人体中作用 当摄取食物时 刺激胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 减缓胃排空 改善胰岛素敏感性 减少食物摄取 长期影响动物实验证明 促进 细胞增殖和维持 细胞功能 肠促胰岛激素通过DPP 4酶迅速代谢灭活 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1GIP释放 无活性GLP 1GIP 进餐 活性GLP 1GIP DPP 4酶抑制剂 DPP 4酶 GLP 1t1 2 1 2分钟GIPt1 2 5 7分钟 DPP 4酶抑制剂的特性 口服治疗内源性的GLP 1水平随进食短暂增加DPP 4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感 细胞的保护 再生 恢复 1 1 基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响 非糖尿病对照 H E胰岛素 I 胰高血糖素 G I G 糖尿病对