以pkpd理念优化抗菌治疗方案幻灯片

以PK PD理念优化抗菌治疗方案 2 药代动力学 PK Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC24h 药时曲线下面积 T1 2 半衰期 V 分布容积 CL 清除率 药效学 PD MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 MPC 防耐药突变浓度 PK PDCmax MIC90AUC24h MIC90 T MIC90 抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC MBC PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性 但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的 而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 PK PD是制定抗菌治疗方案的重要参数 治疗细菌性感染时 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外 还应参考抗菌药物的PK PD参数制定给药方案有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原则制定 缺一不可只有将药代动力学和药效学 PK PD 两者结合 才能制定有效的治疗方案 达到最佳的临床和细菌学疗效 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 PK PD也是优化抗菌药物管理的重要组成成分 IDSA和SHEA指南 基于患者特点 导致感染的病原体 感染部位及抗菌药物的药代动力学和药效学特点的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要组成部分 A DellitTHetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 159 77 IDSA 美国感染性疾病学会 SHEA 美国健康护理流行病学会 抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类 剂量 给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的 主要目的 优化临床结果 使抗菌药物所导致的不良后果 如毒性 二重感染和病原体耐药性 降至最低次要目的 减少治疗费用 抗菌药物杀菌模式和PK PD参数 AUC 药时曲线下面积 Cmax 峰值血药浓度 T MIC时间是评估亚胺培南PK PD的重要参数 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 亚胺培南疗效最大化所需要的 T MIC 1 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S422 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版3 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南优化给药方案 增加给药次数或延长静脉滴注时间 延长 内酰胺类药物T MIC时间可获得更好的疗效 内酰胺类药物治疗重症感染 粒缺伴发热 时 应维持T MIC时间达66 100 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得更好杀菌效应 根据PK PD特点优化亚胺培南给药方案 亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案亚胺培南治疗血流感染给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案亚胺培南治疗腹膜炎给药方案 HAP 医院获得性肺炎 VAP 导管相关性肺炎 亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK PD评估 SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 研究简介 研究目的 通过MonteCarlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK PD特点研究方法 患者给药方案 20例患者随机接受亚胺培南间断给药 1gq8h 给药40min 或连续给药 首剂1g 给药40min 4h后2g 24h连续给药 均给药3天血液标本采集 给药前及给药后4 10 16 22 46 70h采集血液标本 检测药物在患者体内的药代动力学参数药效学分析 采用MonteCarlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率 SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 MonteCarlo模拟法 比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时 MCS需要的数据包括药代动力学数据 如表观分布容积 清除率 血浆蛋白结合率 和药效学数据 如MIC MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数 CFR MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小 从而评价最佳给药方案能达到最高目标达成率或CFR 90 的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择 因为该方案可以取得最大杀菌效果 张波等 中国药学杂志 2008 43 4 241 4 1998年 美国抗菌药物研究专家Dr DmsanoGL首先将MonteCarlo模拟法 MCS 引入了抗菌药物的领域 随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用 MCS在抗菌药物药效学评估的应用 亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度 亚胺培南浓度 mg L 给药后时间 h 连续给药组 n 10 间断给药组 n 10 给药后10 70h 连续给药组的平均血药浓度达8 65 3 54mg L 所有患者的平均血药浓度均 2mg L SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 导致感染的病原体 连续给药组 鲁菲不动杆菌 n 1 肠杆菌科细菌 n 6 铜绿假单胞菌 n 3 间断给药组 肠杆菌科细菌 n 8 铜绿假单胞菌 n 1 鲍曼不动杆菌 n 1 亚胺培南连续给药可获得更高的40 T MIC目标达成率 目标达成率 MIC mg L MIC mg L SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 间断给药组在MICMIC目标达成率达90 当MIC 2mg L时 40 T MIC目标达成率约88 连续给药组在MICMIC目标达成率达90 当MIC 4mg L时 40 T MIC目标达成率约86 2mg L 4mg L 亚胺培南间断给药 1gq8h 或连续给药 首剂1g 之后2g 24h 对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性当病原体的MIC值较高时 亚胺培南连续给药可能获得更好的抗菌活性 SakkaSGetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2007 51 9 3304 3310 亚胺培南治疗VAP的PK PD评估 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 研究方法 研究目的 对比亚胺培南2h或0 5h输注在VAP患者体内的T MIC时间研究方法 入选年龄 18岁的VAP患者 患者均接受三种不同亚胺培南给药方案 0 5g0 5h输注q6h给药24h 0 5g2h输注q6h给药24h 1g2h输注q6h给药24h评估参数 评估参数包括 最大血浆浓度 Cmax 最小血浆浓度 Cmax 清除半衰期 T1 2 清除速率常数 kel 浓度 时间曲线下面积 AUC 总清除率 CLToT 分布容积 V 血药浓度 4倍MIC的时间 T 4 MIC JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度 给药1h后 亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血药浓度 平均血浆浓度 mg L 时间 h 亚胺培南0 5g0 5h输注 亚胺培南1g2h输注 亚胺培南0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延长亚胺培南输注时间显著延长 T MIC时间 随着MIC的增加 T 4 MIC呈下降趋势 当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间仍高于给药间期的40 T 4 MIC P 0 05vs0 5g0 5h输注 P 0 05vs0 5g2h输注 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 JaruratanasirikulSetal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 与0 5h输注相比 亚胺培南2h输注T MIC的时间更长当MIC 4mg L时 亚胺培南1g2h输注T 4 MIC的时间仍高于给药间期的60 研究表明 对于MIC 4mg L的病原体感染 可采用亚胺培南1gq6h给药2h的给药方案 亚胺培南治疗血流感染的PK PD评估 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 研究简介 研究目的 通过MonteCarlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性药代动力学数据 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的初始MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目 随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值病原体包括 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 组或草绿色链球菌 肺炎链球菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌药效学评估 评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2gq8h 头孢吡肟1g或2gq12h 哌拉西林 他唑巴坦3 375gq6h或4 5gq8h 美罗培南1gq8h及亚胺培南500mgq6h或1gq8h不同 T MIC值的目标达成率 及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC MIC值的目标达成率设定头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 他唑巴坦T MIC时间达50 美罗培南 亚胺培南T MIC时间达40 环丙沙星AUC MIC比值达125时具有杀菌效应 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 亚胺培南不同给药方案获得40 T MIC目标达成率均 90 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 亚胺培南不同给药方案获得90 T MIC目标达成率均 90 亚胺培南500mgq6h或1gq8h获得90 T MIC值的目标达成率均 90 且亚胺培南500mgq6h获得100 T MIC值的目标达成率仍 90 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 目标达成率 亚胺培南500mgq6h或1gq8h治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性 可作为血流感染的起始经验性治疗方案 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK PD评估 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 研究简介 研究设计对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析研究方法给药剂量 亚胺培南推荐剂量为500mgq6h给药30min 可根据患者肾小球率过滤 GFR 进行调整血液标本采集 分别于给药前10min和给药后2h采集血液标本 测定亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度统计 采用NONMEM程序进行药代动力学分析 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南常规给药方案获得 100T MIC的患者百分比 90 患者百分比 GFR mL min 1000mgq6h 750mgq6h 500mgq6h 250mgq6h 53 当GFR 100mL min时 亚胺培南常用给药方案 500mgq6h给药30min 获得100 T MIC的患者仅53 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 延长亚胺培南输注时间或多次给药获得 100T MIC的患者百分比 90 患者百分比 与其他方案相比 亚胺培南 500mgq4h给药30min及750mgq6h给药120min 获得100 T MIC MIC 1mg L 的患者可达90 给药30min 60min120min LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南治疗粒缺伴发热患者 常用给药方案 500mgq6h给药30min 的疗效不佳增加亚胺培南给药次数 500mgq4h给药30min 或延长给药时间 750mgq6h给药120min 可获得更好的疗效 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南治疗腹膜炎的PK PD评估 KotapatiSetal SURGICALINFECTIONS 2005 6 3 297 304 研究简介 研究目的 通过MonteCarlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗菌活性药代动力学数据 药代动力学数据来自