药理学课件大全_6抗恶性肿瘤药.doc

药理学 （ PHARMACOLOGY ） 第六章 抗恶性肿瘤药 (Antineoplastic Drugs) ? 概 述 恶性肿瘤是严重威胁人民健康的常见病、多发病，目前主要采用化学药物治疗、手术治疗、放射治疗和中医中药治疗等综合治疗。随着分子生物学、细胞动力学和免疫学的研究进展，近年来免疫治疗、基因治疗、分化诱导剂、生物反应调节剂、肿瘤疫苗及抗侵袭抗转移药等新的治疗手段和有效药物在临床的应用，不但开辟了肿瘤治疗新途径，也为肿瘤化疗概念注入了新内涵。 第一节抗恶性肿瘤药的分类和作用机制 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 抗肿瘤药物作用的生化机制 抗肿瘤药物的分类 一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。 根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 周期特异性药物 周期非特异性药物 二、抗肿瘤药物作用的生化机制 干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡 根据药物作用机制分类 干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 嵌入DNA干扰转录过程的药物 影响DNA结构与功能的药物 影响激素平衡的药物 拓朴异构酶抑制剂 第三节 常用抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 甲氨蝶呤可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药。 主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；也可作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。 氟尿嘧啶可与dUMP竞争dTMP合成酶，影响S期DNA的合成代谢，是常用的周期特异性药物。对消化道癌及乳腺癌疗效好；对卵巢癌、绒毛膜上皮癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌也有效。 巯嘌呤可抑制腺嘌呤、鸟嘌呤的合成代谢，也可直接掺入DNA、RNA发挥细胞毒作用。对S期细胞作用显著，对G1期有延缓作用。临床主要用于儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的治疗，对恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤也有一定疗效，还可用于自身免疫性疾病。不良反应主要为胃肠反应及骨髓抑制，偶见肝、肾损害。 阿糖胞苷主要与dCTP竞争，抑制DNA多聚酶活性，阻止DNA的合成；也可直接掺入DNA、RNA中，干扰DNA复制和转录。主要作用于S期细胞，对G1/S、S/G2期的过渡也有抑制作用。临床主要用于急性粒细胞性白血病及消化道癌。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠反应等。 长春碱类 长春碱类主要作用于肿瘤的M期细胞，抑制微管聚合和纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂终止；长春碱的作用较长春新碱强。主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快。长春地辛和长春瑞宾主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。 三尖杉酯碱（cephalotaxin）和高三尖杉酯碱（Homharringtonine） 可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核糖体分解，蛋白质合成及有丝分裂停止。对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞性白血病及慢性粒细胞白血病等。 某些肿瘤细胞不能自行合成其生长必需的门冬酰胺，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可水解血清中的门冬酰胺，造成缺乏，使肿瘤细胞生长发育受到严重抑制，而正常组织细胞可自己合成门冬酰胺，几乎不受影响。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见不良反应有消化道反应、出血及精神症状，偶见过敏反应，需作皮试。 氮芥（chlormethine） 氮芥为最早用于临床的抗肿瘤药。能与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA交叉联结。对G1期及M期细胞作用敏感，使G1期进入S期延迟，抑制细胞分裂增殖。大剂量对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。由于选择性低，毒性较重，目前主要用于恶性淋巴瘤及癌性积液，其他肿瘤已少用，对白血病无效。 环磷酰胺为氮芥的衍生物。体外无活性，需经肝代谢生成醛磷酰胺，再在组织或肿瘤细胞内分解出有活性的磷酰胺氮芥而发挥作用。其抗瘤谱广，应用广泛，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等有效，亦可作为免疫抑制剂，用于治疗某些自身免疫性疾病及器官移植的排斥反应。 白消安又名马利兰。在体内解离后起烷化作用，为治疗慢性粒细胞性白血病的首选药，但对急性白血病无效。主要不良反应为骨髓抑制，长期应用可引起肺纤维化、闭经及睾丸萎缩等。 塞替派作用机制与氮芥类似，但选择性高、抗瘤谱广、局部刺激性小，可肌内注射。主要用于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等实体瘤。不良反应主要为骨髓抑制，胃肠反应较轻。 阿霉素又名多柔米星。直接嵌入DNA碱基对之间，并与DNA紧密结合，阻止RNA转录和DNA复制。属于细胞周期非特异性药物，S期细胞尤其敏感。抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。 喜树碱是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。其衍生物有羟喜树碱（OPT）、拓扑特肯（TPT）和依林特肯（CPT-）。该类药物能特异性抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA的复制、转录和修复功能，为周期特异性药物。对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。 某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤，其生长与相应的激素失调有关。应用某些激素或其拮抗药可改变平衡失调状态，抑制肿瘤生长。本类药物不抑制骨髓，但使用不当也会诱发诸多不良反应。 常用药物有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。糖皮质激素可使血液淋巴细胞减少，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效，对其他恶性肿瘤无效，但与其他抗癌药少量短期合用，可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现。 常用药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol），其不仅直接对抗雄激素，尚可反馈性抑制下丘脑和垂体释放促间质细胞激素，从而减少雄激素的分泌。主要用于前列腺癌和绝经期乳腺癌的治疗。 常用药物为丙酸睾丸酮、二甲基睾丸酮和氟羟甲酮。本类药物不仅可直接对抗雌激素，也可抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，减少卵巢雌激素的分泌；还可对抗催乳素的乳腺刺激作用，从而抑制肿瘤的生长。主要用于晚期乳腺癌，尤其对骨转移者疗效较佳。 他莫昔芬为抗雌激素类药，能与雌激素竞争受体，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。主要用于乳腺癌及其他雌激素依赖性肿瘤的治疗。 联合用药的一般原则 从细胞增殖动力学考虑 招募（recruitment）作用 同步化（synchronization）作用 从药物作用机制考虑 从药物毒性考虑 减少毒性的重叠 降低药物的毒性 从药物的抗瘤谱考虑 从药物的药动学特点考虑 思考题 1.简述抗恶性肿瘤药的不良反应。 2.说出细胞周期特异性药和细胞周期非特异性药的概念。 糖皮质激素 雌激素类 雄激素类 他莫昔芬（tamoxifen, TAM） * * 1.理解常用抗恶性肿瘤药烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素类等药物的作用特点及临床应用。 2.理解细胞周期的阶段特点。 3.了解抗恶性肿瘤药的分类、作用机制及不良反应 【学习目标】 1.局部刺激：大多数化疗药有较强的刺激性，若漏出血管外，可致难愈性组织坏死和局部硬结；同一处血管反复给药常引起静脉炎，导致血管变硬，血流不畅，甚至闭塞。多次用药时，应制定合理的静脉使用计划，由远端小静脉开始，左、右臂交替使用，因下肢静脉易于栓塞，除特殊情况外，应尽量避免使用下肢静脉给药。 第二节 抗恶性肿瘤药的主要 不良反应 2.消化道反应：由于消化道上皮细胞增殖旺盛，几乎不可避免会遭受化疗药的杀伤，出现不同程度的食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状，严重时发生胃肠溃疡、出血甚至穿孔。多数病人第一次用药反应较重，以后逐渐减轻。给药时间宜安排在饭后或睡前。 主要不良反应 3.骨髓造血抑制：常见白细胞、红细胞和血小板减少，甚至出现再生障碍性贫血。可见于大多数抗恶性肿瘤药，长春新碱骨髓毒性小，门冬酰胺酶及甾醇类激素无骨髓毒性。 主要不良反应 4.口腔、粘膜损害和脱发:口腔粘膜损害表现为充血、水肿、炎症和溃疡形成。化疗前应及时治疗口腔感染，治疗期间除餐后正常刷牙外，采用消毒液含漱的方法保持口腔清洁。脱发常发生在用药后12周，停药后毛发可再生。 主要不良反应 5.泌尿系统损害:化疗药物主要经肾排泄，由于肾对尿液的浓缩效应，造成化疗药在泌尿系统的浓度明显增高，局部的毒性加重，加之化疗时肿瘤组织崩解产生的高尿酸血症在肾小管内形成尿酸盐结晶堵塞肾小管，甚至导致出血性膀胱炎和肾衰竭等。 主要不良反应 6.其他：某些药物可引起心、肝、肺等器官损害；也有的药物可导致神经毒性、致畸、致癌、致突变等。 主要不良反应 1.共有毒性： 1）近期毒性：骨髓造血抑制、消化道反应、脱发、粘膜炎 2） 远期毒性：免疫功能低下、不育和致畸、诱发新的肿瘤 2.特有毒性：心脏毒性、呼吸系统毒性、肝脏毒性、肾毒性、神经毒性、过敏反应、局部刺激 化疗药物的毒性分类 一、干扰核酸合成的药物 氟尿嘧啶（fluorouracil） 巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP）