环境管理_空气净化系统、工艺用水系统与验证

空气净化系统 工艺用水系统与验证 钱应璞培训中心兼职教授药品认证管理中心专家制药工程专委会委员高级工程师注册执业药师2020年2月27日拉萨 国家药品监督管理局中国药学会西南药业 用户的特定需要 基础设计 执行 功能性指标 技术性指标 安装确认IQ 运行确认OQ 性能确认PQ DQ 设计确认关系 一 空气净化系统与验证 空调净化系统的验证1 验证的依据 不同药品生产对空气洁净度的要求 SDA98版GMP规范及其附则 药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件 区域内洁净度为100级 区域内空气流动状态为单向流 相邻环境至少为1万级 邻室洁净度也至少为1万级 并与非洁净区空气保持正压关系 药品的微生物检查要求 待验证洁净厂房的工程设计参数 见后页例 例 10万级待验证洁净厂房净化空调流程与参数 例 1万级待验证洁净厂房净化空调流程与参数 洁净室 区 空气洁净度级别表 2 空气的洁净度按SDA98版GMP规范第十四条规定 将药品生产洁净室 区 的空气洁净度划分为四个级别 欧共体97版洁净度等级标准 洁净区动态条件下微生物参考限度标准 微 生 物 污 染 限 度 参 考 标 准 a 级 别 空 气 样 CFU m 3 沉降碟 F 90mm CFU 4 小时 b 接触碟 F 55mm CFU 碟 5 指 手 套 CFU 手 套 A 1 1 1 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50 小结 国际上GMP规范对洁净级别的特点a 强调动态监控 标准与产品质量直接相关b 关键区 高风险区 有风速及气流组织要求c 对关键作业采用双重安全措施B A级d 美国的标准最严 关键区不超1CFU m3我国GMP规范只有局部层流 没有B级标准 级别标准在概念上是清楚的 室内空调负荷来源 roof 屋面 灯 隔热层 外墙 ceiling 天花板 送风 显热 潜热 return 回风 送风 回风 传统集中空调系统简图 片剂生产的空气净化系统 低湿度房间的空气净化系统 单独房间控制湿度的空气净化系统 带消毒排风的无菌室空气净化系统 空气处理单元结构示意图 风门 混和段 回风 初 中效过滤 预热段 去湿冷却 风机 消声 中 亚高效 缓冲空段或回风管图中没标 表冷器 新风 立式空调箱 H C C c 回风机 回风 粗效 新风 送风 中效 加湿 加热 送风机 表冷器 按口服固体工艺划分空调系统 主要目的 节约能源灵活生产安排 更衣 AHU 2制粒混合区 AHU 3成型区 仓储区 AHU 4内包装生产区 AHU 1正压公共区域 AHU 5外包装生产区 配电 空压机房 纯化水站 脱外包 粉碎过筛 1001 1002 除尘机房 称量 1003 配浆 中间站 备料 湿法制粒 1004 1005 沸腾干燥 机房 1006 1007 1008 整粒 总混 安全门 外包间 缓冲 塑料瓶自动包装线 1015 包衣辅料 配浆 缓冲 包衣 1014 机房 待洗容器存放 安全门 洁具洗涤 洁具 洗涤中心 洁净容器存放 整衣 洗衣 不合格存放 脱外衣 更鞋 门厅 脱外衣 穿洁衣鞋 手消毒 穿洁衣鞋 车间管理 不合格品处理 检查 维修 模具 素片处理 前室 压片 1013 2 1011 胶囊打光 1010 2 胶囊充填 前室 压片 1013 1 胶囊充填 1010 1 铝塑包装 1012 2 1012 1 1009 1 1009 2 铝塑包装 颗粒分装 颗粒分装 暂存间 外包装材料 标签 更衣 更鞋 洁具洗涤 原辅料 胶囊壳 内包装材料 缓冲 缓冲 空调机房 净化系统分区实例 中药固体口服制剂 空调系统验证参数图例 净化装置配件介绍 传递窗 机械余压阀 微压计 微压计 机房管道 DOP试验仪器 风管漏风检查1 漏光试验 对一定长度的风管 在漆黑的周围环境下 用一个电压不高于36V 功率100W以上 带保护罩的灯泡 在风管内从风管的一端缓缓移向另一端 若在风管外能观察到光线射出 说明有比较严重的漏风 应对风管进行修补后再查 合格标准 低压系统风管每10m接缝 漏光点不应超过2处 且100m接缝平均不应大于16处 中压系统风管每10m接缝 漏光点不应超过1 且100m接缝平均不应大于8处为合格 漏光试验中发现的条形漏光 应进行密封处理 2 漏风声音试验 本试验在漏风量测量之前进行 将支管取下 用盲板和胶带密封开口处 将试验装置的软管连接到被试风管上 关闭进风挡板 启动风机 逐步打开进风挡板 直到风管内静压值上升并保持在700Pa为止 注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音 将每个漏风点作出记号并进行修补 空调系统过滤器的验证 HVAC系统空气过滤器的类型及性能 初效过滤器 20 0 3 m 中效过滤器 20 90 及安装方式高效过滤器 HEPA 99 91 过滤效率 N1 N2 N1 100 穿透率K 1 N2 N1 100 过滤原理 稳定阶段 不稳定阶段 空气过滤器的五种效应 拉截效应 惯性效应 扩散效应 重力郊应 静电效应 高效空气过滤器 HEAP 性能试验检漏试验方法DOP和大气尘法 d 0 3 m 3500个 升 扫描方法探头移动速度v 5cm s判断标准 99 97 总检漏评价过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧0 3 m和0 5 m粒径应分别达到3 10 4与1 10 4以下 累计修理面积大于总面积的5 时 过滤器应报废 高效过滤器扫描方法示意图1 高效过滤器实验扫描方法示意图2 测试范围 大输液生产线洗瓶机出口处 灌封机层流台测试仪器 悬浮粒子计数器 TDA 2G 97 11校验 烟雾发生器TDA 4Blite压差计 风速仪 TSI8388 M S 98 02校验房间号 T15 201测试日期 1998 06 09测试人 过滤器尺寸第1 3 4 7 9 15 610 x1220 x152mm第2号610 x915x152mm第8号610 x610 x152mm 泄漏率合格标准 泄漏率 0 03 结果 0 000 结论 合格风速标准 0 35 0 10m s结果 最小 0 28m s最大 0 45m s平均 0 37m s结论 合格在第9 12号过滤器边缘泄漏率分别为0 002 和0 004 均在合格范围 10 000 0 400 410 39 30 000 0 36 0 35 0 36 40 000 0 350 330 38 50 000 0 350 390 39 60 000 0 350 300 38 70 000 0 360 310 31 110 000 0 280 290 30 20 000 0 38 0 37 0 35 90 000 0 38 0 43 0 39 120 000 0 350 440 44 130 000 0 410 410 40 120 000 0 350 320 35 140 000 0 400 420 40 150 000 0 440 450 43 80 000 0 38 0 35 万级灌装室 5 空气差压特别注意检查日常生产中空气差压管理 注 P为房间之间的空气差压 注意室内回风口清洗对差压的影响 本图为某固体制剂生产工房室内空气差压关系 人 物流缓冲间 洁净区 室外 产尘间 主要操作间 相邻房间 温 湿度 压差 Airlock 人员须经缓冲间方可进入工艺走廊 此处设有压差表 设报警装置 气闸室双门不能同时打开 压差表 微差压表的设置 平面图中的空气差压关系 条件图 相邻室间的空气差压测定时间空调系统送 排风机运转正常 室内气压稳定 测量仪器精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计 过滤器差压测定仪器倾斜式微压计 皮托管 直读式电子微压计等 量程0 1000Pa 方法A 用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压 静压测口的位置在上气流侧和下气流侧 距离试验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一 B 选择空调系统的新风 送风各段空气过滤器 安装直接显示式空气微差压计 其测量范围为0 1000Pa 分别测量运行中过滤器的上气流侧 和下气流侧及与室内的空气差压 定期观察其差压的变化 判断 高效过滤器 HEPA 上气流侧与下气流侧之差压大于或等于500Pa时 应考虑换高效过滤器 初效过滤器 中效过滤器 或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之差压 空气过滤终 阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料 无论测量的数值如何 但当送风量下降至设计风量的下限时过滤器应清洗或更换 6 空气中悬浮粒子 洁净度 测定状态 空态 室内无人员 设备 作为施工完成预确认 静态 具备生产条件但无人员 固体 原料精烘包 动态 实际生产状态 输液 冻干粉针等液体 仪器凡符合国家计量检定规程 JJG547 88 的光散射式尘埃粒子计数器均可 要求有检定报告书 采样位置与采样点数距地0 8m采样漏斗 采样管与采样方向 漏斗用不锈钢或塑料 采样管为不掉尘软管 长度为1 5 2m 采样方向正对气流方向 数据处理C1 C2 Cn采样点平均含尘浓度A N 粒 m3 A1 A2 An室内平均含尘浓度M L 粒 m3 平均值均值为95 的置信度上限 UCL M t SE 粒 m 判断原则对100级仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均在标准内为合格 对低于100级 只需 与UCL 任一合格就行 7 风速 仪器 热球风速仪 精度0 01m s 3 量程0 30m s 集风筒 方法用集风筒罩住送风口 测出风口平均风速 数据处理 取15分钟内测量的风速平均值 集风筒 天棚 测口 按不同位置记录测定值 计算平均风速 标准 垂直单向流面风速v 0 35m s 水平单向流面风速v 0 45m s 标准 仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求 同时风速达到上述数值 才可判断该装置达到100级 8 室内换气仪器同风速方法 风口法 现场测定 不在风管上打孔 不进技术夹层 风管法 风管上打孔测定 适合总风量测定 具体操作同风速 计算室内总风量 L 该室各风口平均风速 m s 室内风口截面积F m2 3600 m3 h 换气次数 N L 房间体积V m3 次 时 判断与调整换气次数应符合设计要求 98版GMP规范无换气次数要求 否则结合差压调整 空调送回风方式简介 1 垂直单向流 层流 2 上送侧回 层流 9 洁净室空气流动状态介绍 单向流洁净室 回风 高效空气过滤器 送风 乱流洁净室 回风 送风 高效空气过滤器 空气分配装置 辅助夹层 带有前室的压片和胶囊充填间的气流流向 10 气流流型测试进行气流流型测试的目的是确定在控制区层流洁净空气系统保护下 气流与机械设备的相互作用 选择和改善气流流型 使之产生最小的湍流和最大的清除能力 测试仪器 发烟器 风速仪 35mm照相机或摄像机检测方法 用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察 记录 有条件的话可以拍摄 气流流型 并在测点布置的剖面图上标出流向 11 自净时间测试进行自净时间测试的目的是证明系统在受到来自内部的污染后恢复标准要求的洁净度的能力 测试仪器 发烟器 悬浮粒子计数器测试方法 按 洁净室自净时间测试程序 进行测试 洁净室自净时间的测定应在洁净室停止运行相当时间 室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行 如果要求很快测定 可用发烟器人工发烟 以大气尘浓度为基准时 先测出洁净室内浓度 N0 立即开机运行 将悬浮粒子计数器的采样管放在工作区高度上 定时 如每0 5分钟 读数 直至浓度达最低限度 N 或符合相应洁净度级别的要求为止 这一段时间即为实测自净时间 以人工发烟 如发巴兰香烟 为基准时 应将发烟器放在离地面1 8m以上的室中心点 发烟1 2分钟即停止 1分钟后 在工作区平面的中心点测定含尘浓度 N0 作为基准 立即开机运行并计时 定时 如每0 5分钟 读数 直至浓度达到最低限度 N 或符合相应洁净度级别的要求为止 以这一段时间为实测自净时间 由测得的开机前的原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度 N0 室内达到稳定时的浓度 N 和实际换气次数 n 查附图1得出计算自净时间 实测自净时间应不大于计算自净时间得1 2倍 可接受标准 自净时间应不超过2分钟 或符合相应标准规定的要求 将测试及评价结果记录于附件 12 温湿度测量位置 空调机送回风温度 室内代表性点 室中心 室内传感器处 与显示仪表比较 室内回风口处 仪器通风干湿球温度计 自记式温湿度计 标准符合GMP规范对具体工艺提出的温湿度要求 异常情况处理程序HVAC系统性能确认过程中 应严格按照系统标准操作程序 维护保养程序 检测程序和质量标准进行操作和判定 出现个别项目不符合标准的结果时 应按下列程序进行处理 待系统稳定后 重新检测 必要时 分区分段进行对照检测 分析检测结果以确定不合格原因 若属系统运行方面的原因 必要时报验证委员会 调整系统运行参数或对系统进行处理 13 空调净化 HVAC 系统的验证顺序 安装确认 IQ 检查风量的偏风量 风机空吹 室内清扫 初步调整系统风量 安装中效过滤器 安装高效过滤器 高效过滤器泄漏检查 DOP或POA试验运行确认 OQ 系统试验 调整送回风量 调整室间差压 调整温湿度 测定室内洁净度数据测试 测定室内空气流动状态 测定室内差压 测定室内换气流数 测定室内温湿度 测定室内微生物 测定室内空气与热量的平衡 2 空气悬浮菌专门的浮游采样器 方法见 医药工业洁净室和洁净区浮游菌的测定方法 3 擦拭试验无菌室内建筑构造表面 设备 器具 人皮肤表面 擦拭面积 100 100mm 每个点参考标准 95 以上点为阴性 空气净化若干问题的讨论 某些特殊药物的空气净化要求98修订版GMP对某些特殊药物的环境控制提出了专门要求 某些特殊药品对空气净化的要求 危险度二类以上 GMP规范要求激素 抗癌药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统 不可避免时 应采取有效的防护措施和验证 上述 有效防护措施 应理解为厂房送风与回风均应经过严格过滤 高效过滤应设在送风口末端处 回风口上应设中效以上的过滤器 排风应净化 以防止不同产品粉尘的交叉污染 设置专用空调的目的是防止不同药品粉尘经风道扩散至其它生产车间 设有专用空调系统的空调机房也宜独立设置 特殊药品的排风应经净化 但用何种等级的过滤器 GMP规范未作规定 在92版的GMP中 要求青霉素类排放的空气 不得含有该类药品的尘粒 在国外 一般均用高效过滤器处理排风 这一做法可参照 青霉素类分装室既有高净化级别的要求又有保持相对负压的要求 工程上可采取在人或物出入口处设正压气闸室 在分装间输送带孔口处设层流罩等保护措施 按洁净室管理 生产厂房的通风与空调措施这类厂房如非创面外用药 净药材和干膏的配料 粉碎 混合 过筛等中药的前处理工序 规范对于参照洁净室管理的厂房的要求是 生产厂房门窗应能密闭 有良好的除湿 通风 除尘 降温等设施 根据这些要求 相应的措施有 设置通风或空调系统送风需经过滤 送风量根据热量或风量平衡计算 厂房内微正压设排风或排尘处理对于中药提取 浓缩等厂房 GMP规定要有 良好的排风及防止污染和交叉污染等设施 这些厂房在生产中常有大量热 湿产生 有的如醇提等还需防爆排风 相应的防污染和交叉污染的措施有 厂房密闭 有防虫 灰尘设施厂房内排风及有组织补风补风的空气处理 关于人员净化室空气净化设计GMP规范规定不同等级洁净室之间人员及物料出入 应有防交叉污染的措施 但未提到人员净化室的洁净等级 更衣区内空气应净化 净化要求可按更衣程序由低到高过渡 最后经气闸进入洁净室 更衣程序见后图 A 30万 10万级生产人员净化程序及用室气流流向 B 一万级生产区人员净化程序及用室气流流向 30 10万级洁净区域人净程序及空气流向 更 鞋 脱 衣 外 洗手 手消毒 气闸 穿洁净工作衣 非无菌生产区 进 出 洁净空气流动方向 1万级无菌区域人净程序及空气流向 更 鞋 脱 衣 洗手脚 穿无菌内衣 穿无菌外衣 穿无菌鞋 手消毒 气闸 无菌生产区 进 出 洁净空气流动方向 由图可见对非无菌产品 30万 10万级 的人员净化室至少需要一个更衣室 对不可无菌产品 1万级 的人员净化室至少需要二个更衣室 与洁净区相邻的气闸室级别同洁净室 各更衣区不规定级别 其净化要求可用送风换气次数来控制 常用的做法是 30万级更衣室12次 时 10万级更衣室15次 时 一万级一更15次 时 一万级二更25次 时 更衣区的送回风应连接至该洁净区的净化空调系统 净化空调系统的压力控制装置为保持各洁净室内稳定的压力 空调系统和送至个房间的风量均应保持恒定 常用的方法 采用风机调频控制风机调频装置实际上是一套风机变转速调速装置 它可以根据空调系统阻力变化情况 通过调节电机电流频率的方法 改变风机转速 提供系统所需风压 使系统风量保持恒定 设风机调频控制的优点比较明显 可使系统风量恒定 房间压力稳定 节能 可满足值班送风要求 风机启动平稳 设变频控制空调系统示意图 VFD PE 高效 粗效 中效 洁净室 排风 80Pa 200Pa 50Pa 100Pa 250Pa 500Pa 新风 在送风和回风 排风 支管上设CAV定风量阀 用以控制一个房间或一个区域内的压力 CAV阀采用机械的原理 在设定好风量后 风量过大时阀片自动关小 风量过小时阀片开大 使通过风量保持恒定 调节精度可达5 10 在回风 排风 支管上设VAV变风量阀 当室内压力与设定值出现偏差时 即通过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号 改变排风量 直到室内压力恢复正常 洁净厂房的防空气倒灌措施防倒灌是指洁净厂房在非生产时间 净化系统停止运行时 洁净室失去正压 周围环境的脏空气会通过风道或其它建筑孔洞倒灌入室内 在审查厂房设计中 常会发现以下几种情况 洁净室空气经风道 风机直接排至室外新 回风在AHU的初效段前混合洁净室有百叶窗与一般区相通万级洁净室传送带墙孔与一般区相通 正确的气流方向和有效的压力监测手段回风应经过过滤 在回风总管上设回风过滤机组或在空调箱表冷段前加设中效过滤段 对产湿气 异味或有防爆要求房间应排风 如清洗 配料 铝塑包装 使用溶剂包衣等 对特殊药品 头孢 避孕药 激素 抗肿瘤等药品 要有专用 独立的空调和通风除尘系统 防止室外空气倒灌的措施 1 排风加过滤器 送风 洁净室 排风过滤机组 排风 高效空气过滤器 回风口 2 排风加止回阀 送风 洁净室 排风 止回阀 高效空气过滤器 回风口 进风 3 排风电动阀与止回阀联锁 排风 M 送风 洁净室 高效空气过滤器 回风口 口服固体制剂厂房防空气交叉污染措施口服固体制剂虽然洁净等级较低 但由于其生产中有粉尘产生 因此要从二方面进行空气污染控制 外界空气的污染 厂房内部不同产品粉尘通过空气的污染 除了对洁净级别的要求外 防交叉污染是执行GMP的重要方面 针对上述要求 固体制剂生产厂房应采取的措施如下 1 多品种生产的产尘工序应不利用回风 如利用回风应有防空气交叉污染的措施 2 产生粉尘房间或产尘点应设有除尘设施 如称量 粉碎 过筛 压片 胶囊充填 干燥制粒 混和等工序 3 除尘器宜设在小机房内 机房紧靠要除尘房间 机房门开向洁净区时 机房按洁净室要求 房间送回风方式应采用顶送下侧回 对于部分不产尘房间 如走道 中贮等 允许采用顶送顶回 正确的气流方向和有效的压力监测手段回风应经过过滤 在回风总管上设回风过滤机组或在空调箱表冷段前加设中效过滤段 三 制药用水系统与验证 Water 水中需除去的物质 电解质 颗粒 有机物 微生物 水中的杂质包括 1 电解质各类可溶性无机物 有机物 离子状态在水中 因具有导电性 可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量 理想的纯化水 不含杂质 在25 下的电导率为18 2兆欧 厘米 0 055 S cm 水的电导率随温度变化 温度越高 电导率越小 2 溶解气体水中的溶解气体包括CO2 CO H2S Cl2 O2 CH4 N2等 通常用气相 液相色谱测定其含量 3 有机物有机酸 有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在 分子量大 通常用总有机炭 TOC 和化学耗氧量 COD 反映这类物资在水中相对含量 4 悬浮颗粒泥沙 尘埃 微生物 胶化颗粒 有机物等 用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量 5 微生物包括细菌 浮游生物 藻类 病毒 热原等 制药用水的种类饮用水 符合环境卫生要求 无大肠杆菌 菌落数 500CFU ml 纯化水 既符合饮用水的要求 又符合药典指标要求 菌落数 100CFU ml 注射用水 符合药典的要求 菌落数 10CFU 100ml 饮用水 符合国家标准 典型的水处理程序 软化 反渗透 脱氧 超滤 去离子 蒸馏 制药工艺用水 如化学原料药工艺用水 纯化水 蒸馏或 反渗透 注射用水 WFI 包装和灭菌 包装和灭菌 无菌纯化水 非注射用制剂 各种形式的分装水 灭菌注射用水 灭菌灌洗用水 灭菌抑菌注射用水 灭菌吸入剂用水 制药工艺过程用水 配料水 制药用水的选择原则 化学原料药 制剂 水的用途 原料药为注射级 在次后处理步骤 去除细菌内毒素 国标饮用水 适用于工艺 用国标饮用水 水应控制内毒 素和微生物 国标饮用水需 要控制微生物 用达到原 料药要求 的饮用水 用微生物指标达到原 料药要求的国标饮用水 是注射剂吗 注射用水 纯化水 否 是 否 否 否 否 是 是 是 是 美国药典对纯化水 PW 和注射用水 WFI 的要求 USPXXIIUSPXXIIIpH5to75to7氯化物测试合格不再必需硫酸盐测试合格不再必需氨水测试合格不再必需钙测试合格不再必需二氧化碳测试合格不再必需重金属测试合格不再必需总固体10mg L不再必需氧化物测试合格不再必需TOC PW WFI 不是必需25 原水EPA饮用水EPA饮用水 美国药典对PW和WFI的区别 PW WFI 微生物 100CFU mL 不指定 热原 不指定 0 25EU mL 生产方法 蒸馏离子交换反渗透其他适当的方法 蒸馏 反渗透 2 制药用水的主要制备方法 制药用水的制备 原水必须符合国家的饮用水标准 原水 饮用水 物理方法 澄清 沙滤 活性碳 除氯离子 化学方法 加药杀菌 混凝 络合 离子交换等电化学方法 电凝聚 原水 饮用水 制药用水的制备 预处理 预处理 目的 1 去除原水中的悬浮物 胶体 微生物2 去除原水中过高的浊度和硬度 预处理设备的配备 原水中悬浮物含量胶高的需设砂滤 多介质 原水中硬度较高时 需增加软化工序 原水中有机物含量较高 需增加凝聚 活性炭 若选用活性炭过滤器 要求设对有机物反冲 消毒装置 原水中氯离子较高 为防止对后工序如离子交换 反渗透的影响 需加氧化 还原 NaHSO3 原水中CO2含量高时 需采用加氯或臭氧 或紫外线灭菌 原水 饮用水 纯净化 脱盐 制药用水的制备 纯净化 典型的处理方法为阴阳离子交换 反渗透 电渗析 EDI等 PW的制备可在这一步结束 预处理 脱盐设备的配备 去离子装置应在线再生 酸 碱的装卸 贮存 输送所需罐 泵 管材 阀 计量仪表需防腐 若采用反渗透装置 其进口处需安装3 5 m过滤器 通过混床的水直接进入纯化水罐前 应设3 5 m滤器 以防止细小树脂残片进入 过滤器应设置压差表 通过混床的纯化水可保持循环流动 使水质稳定 循环管线上应设电导仪 脱盐设备 原水 饮用水 纯净化 后处理 制药用水的制备 后处理 典型的后处理方法包括 反渗透 PW 蒸馏 WFI 反渗透一般认为可作为注射用水 WFI 但未使用 预处理 后处理设备的配备 紫外线灭菌的光的强度随时间衰减 应有光强度检测或时间记录仪 以便定期清洗或更换紫外线灯管 阴 阳离子混床及反渗透装置 EDI装置 应设置定期的反洗装置 前处理的管道材料多选用ABS工程塑料等耐压 耐腐蚀材料 在反渗透高压泵等精处理设施后 管道通常选用不锈钢材料 后处理设备 贮罐 原水 饮用水 制药用水的制备 贮存 按最大使用量设计按平均使用量设计 预处理 纯净化 后处理 水输配系统 环形 贮罐 原水 饮用水 预处理 纯净化 后处理 制药用水的制备 输配 贮罐与配管系统 产品所需的工艺用水要求的选择源水水质水处理系统的各项技术选择 预处理要求终处理要求贮存与分配要求清洁 灭菌要求 设计参数 设备技术规格要求和设计 建造 验收 试车 验证 运行和维护 设计 验证 操作管理 制药工艺用水系统的设计 验证和运行管理流程 GMP对工艺用水系统的要求 纯化水 注射用水的制备 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染 储罐和输送管道所用材料应无毒 耐腐蚀 管道的设计和安装应避免死角 盲管 储罐和管道要规定清洗 灭菌周期 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 注射用水的储存可采用80 以上保温 65 以上保温循环或4 以下存放 GMP第三十四条 技术管理参数ParameterRange 设计参数 设计者规定的参数的精度范围 如电导0 5 s cm 以水源水质特性及用水要求为依据 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 正常操作参数 选用适当的 经济的技术手段 选择生产者 操作者的实际正常运行参数 如电导1 0 s cm 最大可允许参数 生产者 操作者最大可允许的参数 如电导1 3 s cm 设计参数 正常操作参数 最大可允许参数 行为限度 ActionLimit 报警条件 AlertLimit 典型纯化水系统综合配置图 系统中不使用除菌级过滤器 使用在工艺用水点 呼吸过滤器 呼吸过滤器 呼吸过滤器 总有机碳 原水 反渗透水 去离子 UV PW储罐 UV 往使用点方向 回水 TOC 2 m 氯化罐 砂滤 中间储罐 中间储罐 反渗透 絮凝剂 水箱 巴氏消毒器 R1 R2 R3 活性炭 活性炭 巴氏消毒器 多效蒸馏水机 纯蒸汽发生器 工业蒸汽 冷凝水 纯化水 冷凝器 冷却水进口 冷却水出口 废气排放 WFI储罐 废水排放 纯蒸汽 蒸馏水 去离子水 工业蒸汽 热交换器1 热交换器2 热交换器3 热交换器4 热交换器5 纯蒸汽 1号柱 2号柱 3号柱 4号柱 5号柱 流量控制孔 多效蒸馏水机工艺流程图 多效蒸馏水机蒸发器示意图 多效蒸馏水机热原去除原理 双端板蒸馏水冷凝器 有效避免交叉污染 泄漏液 注射用水配水系统的设计 影响配水系统设计的因素 1 与用水的连续性有关 2 与系统压力有关 3 与用水点的温度有关 高温 低温 4 与用水点的多少有关 5 与不同温度用水点的分布有关 典型的注射用水系统图实例 4 制药用水系统微生物的控制 水系统微生物污染主要原因 进料水 革兰氏阳性菌 使用了没有过滤器保护的排气口 使用了质量不完善的空气过滤器 被污染的出口处发生水的倒流 排气口阻塞等 配水系统内源性污染革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖 成为内毒素的发源地 主要采用阻止微生物进入和繁殖的方法和对系统进行清洗消毒 降低系统内毒素 贮罐及系统的在线清洗 立式贮罐 压力或非压力 卧式贮罐 层高矮容量大 贮罐顶 贮罐底 贮罐呼吸过滤器的使用注意 呼吸过滤器 循环泵 除菌呼吸过滤器 过滤效率 99 95 根据需要设置无循环及灭菌系统时无作用形式如左图 十分简单增设时 防止过滤器上部积冷凝水 导致吸瘪 可采用保温方式即保温呼吸过滤器 贮罐 热力消毒 纯蒸汽灭菌 巴斯德消毒 化学消毒 臭氧消毒 双氧水消毒 其他消毒剂 紫外线杀菌 巴斯德消毒系统 紫外线杀菌器的结构 验证的取样点应具有代表性 取样频率应能足够保证系统处于控制之中 能连续生产出合符质量的水 取样频率是在系统验证试验数据的基础上确定的 流动水的样品只能说明系统中悬浮微生物的浓度 实际上水中的微生物大都来自水底的微生物膜 微生物膜中的微生物可能持续地对系统造成污染 因此 浮游微生物数量能够指示系统污染水平 是水系统警戒水平的基础 水系统取样要求 浮游微生物数量较多时说明系统已形成有微生物膜 微生物检测方法 饮用水 注皿培养法最小样分量1 0ml琼脂平面培养基时间42 72小时 温度30 35 纯化水 注皿培养法最小样分量1 0ml琼脂平面培养基时间48 72小时 温度30 35 注射用水 膜过滤法最小样分量100ml琼脂平面培养基时间48 72小时 温度30 35 微生物控制对配水系统的要求用连续循环流动的方式 使细菌和热原无法在系统中嵌入和滞留 配管无系统死角 不存留纯化水和注射用水 稳定水质 注射用水管系统要能用纯蒸汽灭菌 水在配水系统管道中连续不断地循环流动 要求选用的水泵能在湍流 紊流 流速 2m s 状态下工作 湍流能够阻碍微生物膜的形成 系统部件和输送线路应保持倾斜并配有排放点 可使系统残余水排净 系统可进行消毒 定期或连续进行 应水泵的位置往往是系统的最低处 送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体 使用点死段 短死水段 长死水段 任何不流动的支管 死水段管内的流动速度应 2m s 支管路死水段长度为6倍管径小于直径D零死水段 阀的密封点 死水段 D 支管的直径 零死水段 气室 卫生级工艺用水泵 工艺用水泵应具有的能力 泵通常处在系统的最低点 45度排水角度 蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体 SIP 可保护性自身排放 但应注意死角 要求选用的水泵能在湍流 紊流 雷诺数Re 2000 流速 2m s 状态下正常工作 湍流能够阻碍微生物膜的形成 水泵的位置通常是系统的最低处 送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体 水系统管壁表面质量的重要性 系统运行过程中的洁净能力 微生物引起的表面截留 抵抗腐蚀的能力 移动金属杂质滞留 电抛光前 电抛光后 管道表面电抛光 材料表面粗糙度与清洗时间的关系 5 制药用水系统安装及处理 满足cGMP s要求的水系统材料与安装内容 WFI PW 管路死段 SIP 配水环路设计 管道内壁钝化 CIP 管道的材料和焊接 配管 纯化水及注射用水管线常用材料是PVC 304L 316L 321 PVDF 主要是考虑其化学惰性好 清洁容易 适用于各种温度条件 注射用水 WFI 系统管线几乎仅采用不锈钢材料 并要求管口熔接焊接或特殊处理 AISI316LAISI304AISI304LCMax0 030Max0 08Max0 03Fe62 6965 7165 71SiMax1 00Max1 00Max1 00MnMax2 00Max2 00Max2 00PMax0 040Max0 045Max0 045SMax0 030Max0 030Max0 030Cr16 0 18 517 0 19 017 0 19 0Ni10 0 15 08 0 11 08 0 11 0Mo2 5 3 0 不锈钢合金的主要组份在工艺用水系统中的意义 不锈钢管道的连接 焊接 人工TIC焊接 厚度0 3mm 机械自动TIG轨迹焊接 手工焊接的缺陷 自动焊接器材 自动焊接器材 通过试验确定标准的焊接参数 连续焊接能够保证质量 全封闭焊接头同时保护内外两侧 通常不需要填充材料 可将人为失误减至最少 自动轨迹焊接的优点 惰性保护气体纯度对焊接管道的影响氩气保护焊接的变色区氮气 氢气保护焊缝的变色区 残余氧含量的影响 残余氧含量的影响 不锈钢管道的连接 快装卫生连接 与设备泵 阀和工器具连接的卫生夹子 中性 费用较低可互换使用工业标准 允许在所有OEM设备上使用垫片材料应为符FDA的要求 管道的坡度要求 管道安装必须保证所有管内的水都能排净 坡度一般规定为管长的1 对注射用水 WFI 和纯化水 PS 管道均适用 管内如有积水 必须设置排水点或阀门 注意 排水点数量应尽量做到最少 制药工艺用水系统常用阀门 隔膜阀原理及选用 锻造阀体 铸造阀体 阀盖横隔膜阀体隔膜 配管系统的化学清洗与防腐蚀处理 化学清洗可先用浓度为10 的Na3PO4在70 下循环30分钟 去污 2 浓度的硝酸在常温下循环30分钟 除锈 然后自来水冲洗 再用无盐水冲洗至进出口PH相等 并对系统进行清洗消毒 降低内毒素 最后用纯蒸汽121 30分钟灭菌后使用 不锈钢管道的内壁纯化 酸洗钝化液采用15 的化学纯的硝酸 84 的纯化水 1 的氢氟酸 在50 60 温度下循环15分钟 在不锈钢的表面形成一个 氧化铬 工艺保护层 再用无盐水再冲洗30分钟 检查系统进出口PH相等为合格 钝化后管道表面 Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Cr Cr Cr Cr Cr Cr Cr Cr CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO Cr 焊缝 无钝化保护层 CrO钝化保护层 6 水系统的验证 水系统在一定程度上是动态变化的 通常不太可靠 因此 水系统必须经过验证控制和批准使用 验证目的是证明水处理系统能够连续供应所需数量和特殊质量的水 水系统验证过程水系统的设计确认 DG 系统的安装确认 IQ 系统的运行确认 OQ 系统的生产确认 PQ 水系统设计验证 DQ 及验证项目分析实例 饮用水 反渗透装置 电法去离子装置 纯化水贮罐 多效蒸馏水机 沙滤 换热器l冷却 注射用水配水环路 蒸馏水贮罐 换热器控温 热水用水点 冷水用水点 炭滤 浊度 余氯 电导 电导 微生物 TOC 确认蒸馏水 冷却水有无可能交叉污染 微生物 热原 确认蒸汽 纯蒸汽有无可能交叉污染 微生物 热原 微生物 热原 微生物 热原 呼吸过滤器的完整性测试 微生物 热原 注射用水系统流程示意图 回水 水系统合格的标准 按2000版中国药典 纯化水 PH 5 7 电导 5 s cm 二氧化碳 5mg L 氯化物 5mg L 重金属 0 1mg L Cu 硫酸盐 1mg L 氧化物作高锰酸钾试验 氨 0 1mg L 钙 1mg L 总固形物 10mg L 菌落数 100CFU ml 注射用水 PH 5 7 电导 1 s cm 菌落数 5CFU 100ml 要求12小时内使用完 日常管理 每天使用新鲜注射用水 80 循环动态保 存 用水点