第五章 毒作用影响因素.ppt

外源化学物毒性作用的影响因素 毒作用过程 接触 吸收 靶剂量 生物效应 健康效应毒性作用是毒物与机体相互作用的结果 进入机体的毒物只有到达靶组织并在一定作用浓度和时间下才能表现其毒性作用 毒物本身的因素与染毒有关的因素与机体有关的因素外环境因素化学物的联合作用 一 毒物因素 化学结构 决定毒物理化性质和化学活性 取代基 苯 麻醉 抑制造血 甲苯 二甲苯 抑制造血作用不明显 苯的氨基硝基化合物 形成高铁血红蛋白 硝基苯或卤代苯 具有肝毒性 烷烃与卤代烃 后者毒性增强 对肝的毒作用增加 且取代越多 毒性越大 如CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 烷 醇 酮等碳氢化合物 碳原子越多 毒性越大 甲醇和甲醛例外 但是 碳原子数超过一定限度时 一般为7 9个碳原子 毒性反而下降 戊烷 己烷 庚烷 但辛烷毒性迅速下降 3 分子饱和度 碳原子数相同时 不饱和键增加其毒性也增加 如乙烷的毒性 乙烯的毒性 乙炔的毒性 4 异构体 如带两个基团的苯环化合物的毒性是 对位 邻位 间位 分子对称的 不对称的 5 碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体 成环化合物毒性大于不成环化合物 如庚烷 异庚烷 正己烷 新己烷 环戊烷 戊烷 认识化学结构与毒作用规律的关系 对于预测同类化学物质的毒性作用具有重要参考价值 理化性质外环境中的稳定性 代谢转化过程 溶解度 脂水分配系数 指有机化合物在脂相和水相中的溶解分配率 影响化学物透过脂质膜结构的能力 与其在机体内的生物转运和分布特征 代谢特征 及作用部位或靶位点有关 脂溶性物质易以简单扩散的方式通过脂质双分子层 易在脂肪蓄积 易犯神经系统 在水中的溶解度越大 毒性越大 如As2O3较As2S3溶解度大3万倍 毒性也远远大于As2S3 气态化学物的水溶性 可影响其在呼吸道的吸收部位 易溶于水的HF等主要作用于上呼吸道 不易溶于水的NO2则可深入至肺泡 分散度 影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度 从而影响毒性 如只有直径 5 m的微粒才可以进入肺泡 大于10 m的气溶胶一般被阻于上呼吸道后被咳出 0 5 m的气溶胶可达肺泡 但因布朗运动还可经呼吸道排出 0 1 m的气溶胶则因弥散作用易沉积于肺泡壁 挥发性 半数致死浓度相同时 挥发性大的危害性大 如 苯与苯乙烯的LC50均为45mg L左右 但苯的挥发性较苯乙烯大11倍 故其经呼吸道吸入的危害性远较苯乙烯为大 电离度和荷电性 弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的pH条件下 维持非离子型时才能经胃或小肠吸收 分子量 分子量较小的化合物大部分随同尿液排出进入胆汁者仅为小部分 较小分子量 200 的亲水性分子如乙醇或尿素能经膜孔 直径为0 4nm 以滤过方式越过膜 6 比重 外源化学物的纯度和异构体 外源化学物的纯度 杂质可能削弱 加强 甚至改变原化学物的毒性 如除草剂2 4 5 T中所含的二噁英 TCDD 后者毒性远大于前者 异构体 如二甲苯的二个甲基的位置就可形成间位 邻位 对位三种异构体 同分异构体的比例不同 其毒性有差异 要尽可能弄清楚受检化学物的组成 成分及其比例 包括同分异构体的组成和比例 在越战期间 美军大规模喷洒代号为 橙剂 除脱叶剂消除植被 在1961年至1971年间 在越南约144万km2的土地上倾泄了1900多万t的合成除草剂 这些除草剂的主要成分是2 4 5 T 但在生产过程中产生二噁英污染 越南委托加拿大的Hatfield咨询有限公司进行了一次为期4年的调查研究 调查表明在喷洒较重的地区农作物 鱼类畜禽和人体血液样品中发现了高含量的二噁英 这些地区儿童的先天缺陷较未喷药的地区高一个数量级 广治省的初步调查结果显示 将近2000名儿童罹患了先天缺陷 包括出生时体重减轻 头围降低及其它缺陷 估计全国共有60万人由于接触了来自橙剂和其它除草剂中的二噁残留物而患病 这些疾病包括慢性病和过早死亡 重复性流产等 许多越战老兵及其孩子患上多种疾病 从癌症到其孩子先天缺陷 二 与染毒方式有关因素 给药途径 经口 经皮 经呼吸道染毒 不同接触途径的吸收速度和毒性大小的一般顺序是静脉注射 吸入 腹膜内注射 肌肉注射 皮下注射 皮内注射 口服 经皮肤给药 一般毒物的经皮毒性较经口毒性小 但也有例外 如氨基氰经口摄入 转化为尿素 在肝脏进一步解毒 给药容积经口给予的测试毒物容积一般不超过体重的2 3 鼠类静脉剂量 0 5ml 较大动物为2ml 过大的容积可对毒性有影响 水溶性毒物容积过大 体内水分过量植物油作溶剂时容积过大 腹泻 减少毒物吸收 给药浓度 浓溶液较稀溶液吸收快 毒作用强 同一剂量 高浓度死亡多 溶剂 在做致畸试验时 发现溶剂DMSO本身具有致畸作用 某些溶剂还可以与受试毒物发生反应 改变受试毒物的化学结构 从而影响毒性 如丙二醇作溶剂时能与敌敌畏和二溴磷反应 5 接触持续时间急性 亚急性 亚慢性和慢性染毒许多外源化学物 急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同 一般前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性 重复染毒在每次给药之後除了低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应 三 环境因素 气温环境温度的改变可引起机体生理 生化和内环境稳定系统的改变 从而影响毒物的吸收 代谢 毒性等 绝大部分毒物在高温下毒性较大 但引起体温下降的毒物如氯丙嗪在低温时毒性最高 季节或昼夜节律如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠 在春季大鼠需经过56 11min诱导入睡 睡眠持续470 36min 而在秋季诱导入睡时间延长至120 19min 睡眠持续时间缩短至190 19min 昼夜节律受体内某种调节因素如激素所控制 或受进食 睡眠 光照 温度等外环境因素所调节 季节差异与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关 动物笼养形式动物笼养的形式 每笼装的动物数 垫笼的草和其他因素 如异丙肾上腺素对单独笼养三周以上的大鼠 其急性毒性明显高于群养的大鼠 环境中其它物理因素 紫外线 适量时可提高机体对六氯苯的耐受 噪声 增加耳毒性药物的损害作用 气湿 高温 高湿环境下 表皮角质水合作用增高 化合物更易吸收 多汗时化学物也易于粘附于皮肤表面 气压 在低压环境下 如高原 由于缺氧 氧张力改变 洋地黄的毒性降低 而氨基丙苯的毒性却增强 毒理学研究中 实验动物应当处于恒温 恒湿 恒压环境 以减少气温与湿度 气压等因素变化对毒性的影响 四 与机体有关因素 敏感性 susceptibility 高危个体 highriskindividual 解剖 生理和生化的不同1 解剖 生理 如大鼠无胆囊2 生物膜如蛋白质和磷脂的比例及其排列 3 代谢的差异量的差异 占优势的代谢途径不同如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位 大鼠为84 兔为22 乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同 小鼠 大鼠 兔苯胺在猪 狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚 而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚 质的差异 如猫 缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶 为外推毒理学资料 首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的 二 代谢酶的多态性代谢酶基因的多态性是指一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异 在人群中呈不连续多峰曲线分布 从而引起代谢酶活性的变化 使其活性或高或低 或引起酶蛋白部分消失 甚至全部消失 细胞色素P 450酶类 酯酶 环氧化物水解酶 EH 谷胱甘肽硫转移酶 GST 甲基转移酶 MT 乙酰基转移酶 NAT 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 等 修复功能的个体差异 蛋白质修复 如甲硫氨基酸残基受到氧化后 可通过甲硫氨基酸氧化还原酶使之修复 脂质修复 可通过转移 释放受损脂质 生成更新的脂质 使生物膜受损部位得以恢复 有些也可由相应的酶修复 DNA修复 某些遗传修复缺陷对DNA敏感性的影响如着色性干皮病 XP 多种DNA修复缺陷 XP纯合子对致癌因素作用的敏感性比常人高出100倍 杂合子的敏感性高出5倍 修复酶的多态性酶的数量的差异 酶活性的差异 受体蛋白与毒作用敏感性 毒作用的靶分子不同毒物作用于不同的受体 受体本身的变异受体在细胞表面上的分布及数量在不同个体 不同器官组织 细胞及不同的生理和病理状态下有差异 宿主的其它因素 动物品系 复杂的环境影响与适应导致遗传变异 出现不同品系 不同品系动物都存在着各异的遗传特征 在免疫应答 生化酶系等都有着一定的差别 人类不同种族 不同民族 甚至不同家族其遗传特征都存在差别 所以形成高危人群 2 个体因素动物的个体在相同的遗传背景下会有某些变异 对化学物的毒性反应造成影响 性别激素水平不同 生理活动出现差异 年龄出生 性成熟前 成年期 老年期 化学物母体毒性 代谢产物 幼年比老年敏感 化学物母体毒性 代谢产物 成年毒性大 幼年与老年不敏感 生理状况 处于疾病状况时 毒性反应有差异 正常生理状况下 生物时间节律 胃液pH值 尿液pH值 胃肠运动 心输出量 各种体液的分泌速度等 毒理学试验研究中 尤其是亚慢性与慢性试验的每日染毒时间必须固定 以防止出现毒性时间差异 营养状况缺乏必需脂肪酸 磷脂 蛋白质及一些维生素 VA VE VC VB2 和必需微量元素 如Zn Fe Mg Se Ca等 均可改变机体对外源化合物的代谢转化 生活方式饮食 酗酒 吸烟等生活方式可增加某些毒物作用的敏感性 五 化学物的联合作用同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用 联合作用的类型1 非交互作用 noninteractivecombinedeffects 2 交互作用 interaction 1 非交互作用相加作用 additionjointaction 指每一化学物以同样的方式 相同的机制 作用于相同的靶 仅仅它们的效力不同 它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和 简单的相似作用简单的联合作用剂量相加作用 独立作用 independentaction 也称为简单的独立作用 简单的不同作用或反应 或效应 相加作用 在这一事件中 各化学物不相互影响彼此的毒性效应 作用的模式和作用的部位可能 但不是必然 不同 各化学物表现出各自的毒性效应 效应相加是对混合物中每个化合物的反应的总合决定的相加效应 2 交互作用 interaction 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的 协同 增强 或更弱的 拮抗作用 联合效应 在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用 毒物动力学相中的交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响 但最明显最重要的是酶诱导和 或抑制作用 化合物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性 如果两种化学物竞争同一个受体 可发生毒效学的交互作用 协同作用 synergisticeffect 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和 即毒性增强 称为协同作用 隐性同源性协同作用 化学结构 作用部位和作用机制都毫无共同之处的一些物质 如其最终效应一致 也可产生协同作用 加强作用 potentiationjointaction 一种化学物对某器官或系统并无毒性 但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强 称为加强作用 多出现在吸收被促进 排泄被