医用PVC塑料中增塑剂的分析.doc

医用PVC材料中DEHP增塑剂的分析一、介绍聚氯乙烯（PVC）类材料在医疗设备中有着广泛的应用，主要原因在于聚氯乙烯类材料本身具有良好的物理性质。具体而言，这些物理性质包括：PVC材料制造的方便性、以及这类材料与静脉（intravenous，IV）注射液和血液之间良好的相容性。在医疗护理方面（例如：静脉注射血液袋、静脉注射管、人工肾结缔组织导管、鼓泡型氧合器、以及灌肠剂引流袋和导尿引流袋）通常所使用的PVC类产品中都含有邻苯二甲酸二己酯（DEHP）增塑剂。邻苯二甲酸二己酯的作用在于增加了PVC产品的弹性。DEHP，作为最经济有效并且广泛使用的增塑剂之一，它的作用在于使PVC具有柔软性和易弯曲性。自从在1950年将DEHP增塑剂投放到医药应用领域中以后，DEHP就成为了其他多种医疗设备中所主要使用的增塑剂。使用DEHP增塑剂的医疗设备包括：心导管、气管插管、以及某些植入型心脏瓣膜及设备。 PVC袋以及PVC管的多种医疗用途使用增塑聚氯乙烯（plasticizedPVC）所制成的医疗产品最初是用来替代天然橡胶和玻璃在医疗设备中的使用。替代的原因在于：增塑聚氯乙烯类材料具有更易杀菌、更加透明的特点，并且具有更好的化学稳定性和经济有效性。增塑聚氯乙烯类产品使用方便，并且由于其自身具有柔软性和弹性，因而可以避免对病人敏感的组织造成损伤并避免使病人产生不舒适感。更进一步而言，增塑聚氯乙烯类产品可以通过有效防止血液凝结而改善全血的收集，并且扩大了血液处理的可选择范围。 可消毒型增塑聚氯乙烯医用管和导尿管不会发生“打结”现象，因此可以确保流体发生不间断的流动。这一特点不论在婴儿救治方面还是心内手术病人救治方面都显得非常重要。增塑聚氯乙烯（plasticizedPVC）的透明性还可以减少失误的发生，当流体流动减慢或者流动受阻时，医护人员可以迅速发现并进行处理。与此同时，增塑聚氯乙烯管的内表面光滑，可以防止血液凝结或者发生其他破坏。另外，标签也可以直接印刷在增塑聚氯乙烯表面而不会发生磨损，从而使增塑聚氯乙烯具有了额外的安全特色。 医疗用管和导尿管二、问题所在 增塑剂的作用在于：增加聚合物的柔性、伸长率或处理（加工）的方便性。纯PVC材料的硬度、柔性等固有性质都可以通过增塑剂的添加而得到改进。各种各样的增塑剂都可以使PVC变得柔软，然而最常用的增塑剂为邻苯二甲酸酯。DEHP（也常常被称作邻苯二甲酸二己酯或DOP）是一种由2-乙基己醇和邻苯二甲酸酐反应生成的邻苯二甲酸酯类化合物。 即使DEHP对健康的影响已经受到了人们的怀疑，但是DEHP仍然是PVC类医疗和外科产品中所选择使用的增塑剂之一，这主要是由于考虑到了DEHP本身的增塑性能和成本。由于在PVC中所使用的DEHP和其他邻苯二甲酸酯类增塑剂并不是以共价键的形式与聚合物进行连接的，因而在一定的媒介接触条件下增塑剂可以发生浸出现象。邻苯二甲酸酯增塑剂在水中是不溶的，但是可以很容易地与血浆、唾液等有机溶剂混合；这就可能导致病人在常规的医疗步骤中（例如输血、使用呼吸管或者导尿管的过程中）摄入或者吸收一定量的邻苯二甲酸酯增塑剂。然而一旦产生邻苯二甲酸酯增塑剂的吸收，通常认为这些增塑剂会被贮藏在脂肪组织中并且会产生畸形。机体代谢已摄取或吸收的邻苯二甲酸酯的能力还没有被很好地了解。人们怀疑DEHP会造成内分泌的紊乱，影响生殖系统的健康，并且与男性生殖道异常具有一定的关系。IV医疗用管中可能含有邻苯二甲酸酯近来，关于邻苯二甲酸酯向PVC表面浸出并且进入人体的风险已经引起了人们越来越多的争论。尽管这些化学物质对人体的伤害还不明确，但是其他多种增塑剂的相关研究已经显示出了多种不同的结果。DEHP是一种使用最为广泛的邻苯二甲酸酯类化合物，会对实验动物产生包括活性有机体的致癌效应在内的一系列消极的影响。与生殖风险相关的安全问题已经在高度直接或间接暴露在这类材料中的病人群中表现出来。这些病人群体具体而言包括：接触DEHP的婴儿、幼儿、孕妇以及哺乳期妇女。 新生婴儿护理中所用的无邻苯二甲酸酯管和手套 三、法规 上个月加利福尼亚签署了两条在所有州适用的、使用范围最广泛的法律，目的在于评估、标注、以及禁止潜在的与癌症、荷尔蒙紊乱相关以及会对人类健康产生其他毒性作用的工业化学物质。这些新的法律取代了原有的产品副产品方法，覆盖了现在所使用的80，000种化学物质，并且首先主要集中在最具危险性并且最广泛使用的物质上，在这些物质浸出到大气、水或者人类皮肤之前的生产阶段就对其进行控制。AB1879法案要求：在2011年1月1日前所采用的规章要建立对产品材料识别并将其作为化学物进行排序的过程。SB509法案要求建立起一个毒物信息交流中心，用来在2011年1月1日以前收集、保存和发送详细而准确的有害化学物质的特性信息以及环境和毒物学的终端数据。去年，欧盟新兴及新鉴定健康风险科学委员会（ScientificCommitteeonEmergingandNewly-IdentifiedHealthRisks，SCENIHR）发表了一篇题为“含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑剂的医疗设备对于新生婴儿的安全性及其他潜在风险”的报道。MHRA（英国药品和健康产品管理局）对SCENIHR的报告进行了调查，并且得出结论：在关于医疗设备中DEHP的规章方面不需要使用额外的控制措施来协助弱化含DEHP的增塑聚氯乙烯在医疗设备中的使用。医疗设备指令提供了足够多的替代选择材料，因此一旦任意一种材料被证实具有毒性危害时，就可以尽快地用可选的具有更好的风险-优点平衡的替代材料进行取代。由于尚无新的证据表明含有DEHP增塑剂的医疗设备会对人类产生不可接受的健康风险，并且考虑到含有DEHP增塑剂的PVC类医疗设备所具有的已经证明的临床优势，将DEHP增塑剂用别的增塑剂进行替代的考虑还为时尚早。 四、替代增塑剂 在医疗设备领域中，最广泛使用的DEHP的替代增塑剂包括：偏苯三甲酸三异辛酯（trioctyltrimellitate，TOTM）、己二酸二辛（di(2-ethylhexyl)adipate，DEHA）、丁酰柠檬酸三正己酯（butyryltrihexylcitrate，BTHC）。二（异壬基）环己胺-1，2-乙二酸酯（Di(isononyl)cyclohexane-1,2-dicarboxylate，DINCH)和邻苯二甲酸二异壬酯（diisononylphthalate，DINP）也有可能作为DEHP增塑剂的替代品。 针对板材、袋子和管材应用的重要技术标准包括：低温条件下的柔性，与PVC的相容性，可消毒性，以及增塑剂在加工或使用过程中的损失量。另外，弹性恢复力是管材应用领域中的一个重要参数。表5表示了一些使用天然纤维增强的日用热塑性塑料和热固性化合物的例子。我们注意到在测试实验中由于成分的不同，因而材料相应地具有一定的拉伸强度和弯曲强度以及数据分布。 TOTM：在医疗设备行业中，TOTM主要用在血液和袋装输液装置中。TOTM在低温条件下的柔性不及DEHP。 DEHA:是一种用在贮存冷冻药液的材料中的有用的增塑剂。然而DEHA与PVC的相容性要次于DEHP，并且在加工处理方面也稍稍难于DEHP。 BTHC:这种增塑剂是特别为医用物品而设计的，尤其是将其应用在血液贮藏袋中。然而无法对其进行蒸汽消毒。 DINP:现在主要用作医疗管制设备中的增塑剂，在耐蒸汽消毒方面优于DEHP。 DINCH:是邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）相应的氢化产物。 尽管DINP和DEHA存在一些问题，但是这些材料在致癌性和生殖毒性方面的表现均优于DEHP。然而，这些物质在健康护理行业被接受的程度却是缓慢的，部分原因在于缺乏这些替代增塑剂和其代谢产物在健康作用方面的实际信息。 “Superkleen”专业乙烯基类化合物是在技术方面获得改进的新一代特殊材料。这类“Superkleen”专业乙烯基化合物配方是由经过FDA认证的不含DEHP、不含邻苯二甲酸酯的增塑剂体系形成的。这类化合物使用了柠檬酸盐类增塑剂。这类ATC-IVAlpha添加剂包装采用的是一类天然生成的三元单羟基酸类衍生物。据生产厂商讲，这类增塑剂可以用在医疗设备成型、婴儿玩具成型以及其他需要对成型进行控制的产品中。这些无嗅无味，具有生物相容性且具有伽马辐射稳定性的化合物满足了USPClassVI和WI-38生物测试的要求。该类化合物的硬度在55-95A之间，功能性与传统的乙烯基类产品相当，并具有相似的成型加工过程。 今年年初，GeonHC乙烯基类化合物被引进了健康护理行业。这类乙烯基类材料不含邻苯二甲酸酯，具有耐伽马辐射和耐环氧乙烷（EtO）消毒性，在较宽的硬度范围内具有灵活的注射成型和挤出成型特性。这些化合物的邵尔硬度值较低，仅为60。这一几近严格的级别使得大部分化合物满足了USPClass6标准和FDA的相关要求。 用于健康护理行业的乙烯基类化合物五、替代材料 现在，不但可以得到本身具有弹性的材料，还可以得到不经过增塑就可具有和DEHP/PVC类材料相同功能的材料。新近引入的VersaflexCLE95，不含邻苯二甲酸酯，并且满足了透明性、可消毒性和低提取性的市场设计要求。 VersaflexCLE95是一种热塑性弹性体（thermoplasticelastomer，TPE），目的在于消除材料对于增塑剂的需要。新近经过FDA认证的TPE材料具有伽马辐射稳定性和高压消毒稳定性，并且与竞争性产品相比，具有出众的透明性、较低的硬度以及优异的低温弹性方面之间独特的平衡。这类材料的目标应用领域包括：医疗用管、药品贮藏和传输、面罩、以及婴儿护理产品。 用在医疗设备中的不含邻苯二甲酸酯的TPE材料其他可以在医疗设备中替代DEHP/PVC的材料包括：乙烯醋酸乙烯酯共聚物（ethylvinylacetate，EVA）、聚烯烃（PE、PP）、聚氨酯、硅树脂、TPU以及这些材料的共混物和多层复合材料。针对这些材料，关键需要考虑到的是它们在医用条件下的保质期，即这些材料在保持柔韧性且不浸出有害化学物质的能力。用在医用管材中的材料必须能够多种要求，具体而言包括：具有薄的内壁、坚固耐用且摩擦系数低、具有高的耐化学腐蚀性和耐温度变化性。它们还必须具有与医疗设备中的其他组成部分的可焊性。 乙烯醋酸乙烯酯共聚物（ethylvinylacetate，EVA）：是一种多年来在医用膜领域中所使用的共聚混合物。具体的应用包括：用在肠外和肠内溶液用膜以及将药品按照一定要求混合的应用中。 聚乙烯：是一种在医疗设备中广泛使用的稳定聚合物。由于聚乙烯具有柔性、透明性和韧性，在医疗管材中有着尤其广泛的应用。PE质量小于PVC，并且也相对便宜和易于成型。然而PE的透明性和柔性要低于PVC材料。 硅树脂：是一种本身具有半透明性、无嗅无味的合成橡胶。硅树脂具有生物惰性，而其本身所具有的光滑性和弹性使得其在医疗方面的应用变得简单易行。传统的硅橡胶可以具有相当高的极限伸长率，但是拉伸强度却比较低或者只能达到一般水平。因此，绝大多数医用硅橡胶的韧性都不是特别高。 热塑性聚氨酯（Thermoplasticpolyurethane，TPU）：通过将乙醇和二异氰酸酯或聚异氰酸酯反应而制得。传统的TPU材料具有优异的物理性能，不但具有高的伸长率还具有高的拉伸强度，因而可以形成韧性弹性体。 一般而言，这些材料表现出了与DEHP/PVC相当的或者高于DEHP/PVC材料的性能、环境以及人类健康方面的优点。然而，这些材料的成本有高于DEHP/PVC材料的成本的趋势。另外，EVA和聚烯烃的气体渗透性以及硅树脂和TPU的可制造性要差于DEHP/PVC材料。TPU材料的生产引起了人们对于环境和人类健康的关注，从这个角度考虑，将不利于TPU材料用作DEHP/PVC材料的替代物。 相关供应商和贸易机构 供应商/机构 交易名字描述 GLS 公司, PolyOne 公司Versaflex CL E95高性能TPE材料的全球生产商，已经向医疗设备领域中引入了不含邻苯二甲酸酯的TPE材料AlphaGary 公司Superkleen专门从事客户定制的PVC、TPE以及TPO化合物的设计和研发。该公司生产了通过FDA认证的不含DEHP的无邻苯二甲酸酯的增塑剂体系Superkleen乙烯基化合物。PolyOne 公司Geon HC特殊聚合物材料的全球供应商，提供用于健康护理领域的乙烯基类产品线BASF Alcohols, Solvents and PlasticizersHexamollDINCH 增塑剂结合了优异的毒性和极低的迁移率。DINCH作为增塑剂，用在柔性PVC材料制成的医疗设备中，例如肠道喂养和血液透析管、袋子、呼吸管、导尿管、手套以及呼吸面罩Phthalate Esters Panel 成立于1973年, Panel公司成员主要赞助 邻苯二甲酸酯在健康、安全和环境方面的研究。全球范围内的政府机构可以共享研究结果，从而提供对公司产品安全性的全面和彻底的评估。Toxic Uses Reduction Institute, 马萨诸塞州大学, Lowell 对在马萨诸塞州工业和社会中所使用的有毒物质进行研究、测试和进行替代物的推广。研究包括对具有显著使用价值的DEHP的替代。 六、结论 PVC在各种各样的医疗产品中有着悠久的使用历史。PVC在医疗产品中的应用包括输液袋和导尿管等等。这些医疗设备经过了世界范围内包括FDA在内的无数政府机构和独立健康机构的严格的监管审查。在过去40多年的使用过程当中，这些材料的安全性已经经过了50亿到70亿急性接触住院天数以及10亿到20亿慢性接触住院天数的证明，并没有发现PVC类材料具有任何反作用。可替代材料能够有效取代DEHP（或含DEHP的PVC）的程度还需要在当今使用的广泛的范围内进行测试。这些可替代材料还必须进行毒物学和具体特定的使用领域可接受的安全标准的评估，并且要具有与原来使用材料相当的安全程度。病人的安全性、功能的有效性、成本的经济性以及规章的遵从性将会对未来医疗设备材料的选择及其优先性产生指导性作用。增塑剂毒性的相关风险评估邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为聚氯乙烯(PVC)等塑料制品的增塑剂,可增加塑料的弹性和韧性,被广泛应用于塑料工业。DEHP在塑料中是以游离的形式存在的,在重量上可达30%50%,很容易进入环境。作为环境污染物,可以在地表水、地下水、饮用水、空气、土壤及动、植物体内广泛检测到。目前的研究发现其毒性作用主要是作为内分泌干扰物,表现为生殖生长毒性、肝肾毒性及血液和生化方面的改变。随着DEHP产量的逐年增加,其在环境中的浓度也逐渐升高,对人体的毒性作用也越来越受到人们的关注。目前对其健康效应方面的评价尚处于实验室动物研究阶段,本文仅就国内外DEHP的毒性研究作一综述。 理化特性 邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(C24H38O4)常温下为澄清的液态油性化合物,分子量为390156,熔点255,沸点在大气压为760mmHg时为387,在5mmHg时为230,200时的蒸汽压为1.2mmHg,密度为0.9861,难溶于水,易溶于有机溶剂。 代谢和分布 1、吸收 DEHP可经胃肠道、肺和皮肤吸收,通常以胃肠道为主要吸收途径。从DEHP代谢物在大鼠的排泄过程可知,经口给予的DEHP90%以上在胃肠道被吸收。DEHP进入胃肠道后,受胰腺酶和肠道内一些酶的作用,大部分迅速由双酯转化为单酯(MEHP),然后被吸收。Teirlynck和Belpaire发现经口给予大鼠2.8g/kg的DEHP3h后,血液中双酯的浓度为8.8mg/ml,而单酯的浓度则为63.2mg/ml。 2、分布 经口给予DEHP经消化吸收后,DEHP及其代谢产物主要分布于血液、肝脏、肾脏、胃肠道以及脂肪组织,其中在大鼠的睾丸组织中浓度相对较高。Oishi和Hiraga发现将溶于植物油的DEHP以9.8g/kg的剂量经口给药,经624h后DEHP与其单酯代谢产物在血液和各组织中达到峰浓度。 Elsisi等人应用3040mg/kg的剂量给F-344大鼠经皮肤染毒,一周后发现绝大多数代谢产物出现于脂肪、皮肤和肌肉中。 3、代谢 DEHP进入体内代谢的第一步就是水解成为单酯系列,经口给药后这一步主要在胃肠道进行。但在其他组织,如肝脏、肾脏、胰腺、肺脏、血液、睾丸组织中都可将其水解为单酯。DEHP进入体内后被迅速降解,24h后仅剩痕量水平。DEHP只有在肝脏内才可被完全代谢为邻苯二甲酸。MEHP在雪豹、灵长类动物、人、和鼠类等体内均可形成葡萄糖苷酸的偶联体,水解下来的异辛基链也能被进一步氧化。对大鼠的研究显示DEHP的清除速率要远比MEHP的清除速率快。DEHP具有脂溶性,能储存于脂肪组织中而长时间不被代谢掉。DEHP在肺脏的半衰期仅为1.5h,肝脏中为28.4h,在脂肪组织中为156h。MEHP在肝脏组织中的半衰期为32h,在脂肪组织中则为68h。Oishi和Hiraga的研究发现单酯在睾丸组织中的半衰期为50h,而双酯则只有8.3h。Oishi还发现在用DEHP处理大鼠之后,其睾丸组织中有明显的MEHP蓄积,且MEHP在睾丸组织不能进一步代谢。 4、排泄 由于DEHP进入体内后迅速代谢为单酯,处理和降解单酯成为代谢的主要任务。对许多物种包括人体进行检测发现,单酯以一种葡萄糖苷酸偶联体的形式存在于尿液,粪便和胆汁中。与其他物种不同,在大鼠体内,单酯在排泄之前其分子中末端碳原子或末端倒数第二个碳原子在排泄之前被氧化,单酯还可以被进一步水解为邻苯二甲酸后排泄至体外。美国环境保护署报道DEHP在人体内的半衰期平均为12h。以14C标记的DEHP经皮进入F-344大鼠体内后需7d才能从尿液和粪便清除,其中尿液为主要清除途径。 急性毒性 DEHP的急性毒性较低,Sax和Lewis等人报道经口给药后,小鼠的LD50为30g/kg,大鼠为30.6g/kg,家兔为34g/kg；小鼠、大鼠、鸽、兔、鸡静脉注射DEHP0.070.3g/kg可引起死亡；大鼠腹腔注射DEHP其LD50为530g/kg。 慢性毒性 1、体重及器官重量的改变 d雌性组的子宫重量明显低于对照组。d雄性组中睾丸重量明显低于对照组。6000mg/kgd以及6000mg/kgd、1500mg/kgd雌、雄性组的肾脏重量与对照组相比明显下降。相反,在以上几组中肝脏重量却明显增加。肝细胞内滑面内质网增生,过氧化物酶体在数量和形态上均增殖。在500mg/kgd雄性组以及6000mg/kgd和1500mg/kgd组的雌性和雄性小鼠的存活率都下降,雄性组体重增加减缓,而雌性组则无明显变化。104周后,500mg/kgd剂量的DEHP104周,其中6000mg/kgRaymondM等人用B6C3F1小鼠进行试验,分别经口给予0、100、500、1500及6000mg/kg 2、对血液系统的影响 d组血浆中尿素氮(BUN)和白蛋白的含量比对照组显著升高,而球蛋白含量降低。在104周末,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬酸氨基移酶(AST)的活性增高,但尚无统计学意义。红细胞数、血红蛋白、红细胞压积都低于对照组。d剂量的DEHP喂养F-344大鼠104周,在12500mg/kg对血液系统最明显的影响是使血红蛋白含量降低,红细胞压积减小。RaymondM等人以0、100、500、2500和12500mg/kg 生殖毒性 该领域研究的报道相对较多。主要表现为胎儿死亡率升高,胎儿畸形,体重偏低,肝脏、肾脏的相对/绝对质量升高等。研究发现,DEHP可刺激下丘脑产生并释放促性腺激素释放激素,使垂体释放卵泡刺激素和黄体生成素失调。DEHP及其代谢产物进入睾丸后,支持细胞和间质细胞作为它们的靶点首先受到攻击,线粒体和内质网为主要受损细胞器,使得睾丸体积减小,这样就阻碍了精子的正常发生,但引起这一反应所需的浓度较高,足以引起肝肾的绝对和相对重量改变及引起胰腺和肝脏的组织学变化。DEHP还可以反射性引起雌激素分泌减少,影响雌性生殖功能。此外,DEHP可以影响体内锌的代谢,促进锌的排泄。体内锌含量的降低势必影响生殖功能。ToshiyaFunabashi等人发现环境类雌激素可以诱导下丘脑孕酮受体mRNA的表达,以此来影响生殖功能。 致癌性 Rao和Reddy发现DEHP及其代谢产物可以引起过氧化物酶的增值,而过氧化物酶增高可导致某些原致癌物的致癌性增加。ChristopherH.Hurst等人发现DEHP的致癌作用是通过MEHP实现的,目前只发现其有致动物肝癌作用。对于其致肝癌的机理,推测可能与过氧化物酶体诱导亲电子自由基产生增多有关。在啮齿动物体内存在一种过氧化物酶体激活受体(PPAR),其又可分为PPAR和PPAR,其中以PPAR为主。只有在这种受体存在的情况下DEHP及其代谢产物才能引起癌症。灵长类动物体内的PPAR要远比啮齿类动物少,故尚不能直接以实验室动物结果外推到人类。 安全性近年来，人们非常关注PVC制品中所含的二恶英和环境激素等问题，各种议论给PVC市场带来了不利影响。日本增塑剂工业协会曾广泛提供有关邻苯二甲酸脂使用的安全资料，努力消除人们对PVC制品的误解。协会对在邻苯二甲酸酯类增塑剂中使用量最多的DOP的安全性能进行了多方位和细致的研究，结果获得了世界公认。下面以DEHP(邻苯二甲酸双（2-乙基乙基）脂)为例，详细的分析这类增塑剂的安全性。在许多场所能检测出DEHP，使人们对