【医学课件】 合理应用抗菌药物

三 临床病情的判定 发热 38 C 或低温 36 C 寒战白细胞增多 计数大于10 000 109 L 特别有 核左移 未成熟的或杆状核的白细胞 粒细胞减少 成熟的多核白细胞 1000 109 L 血小板减少皮肤粘膜出血昏迷 休克多器官衰竭CRP升高 患者 男性 58岁 因右上腹不适一周伴发热五天 头孢呋辛4天 血常规 16 2 10E9 L N 92 CRP218mg L 胆石症 胆道感染败血症 何种抗菌药物 诊断是什么 产ESBLs吗 确定给药方案 四 合理应用抗菌药物 正确的诊断是前提 病人伴发热 感染性疾病 非感染性疾病 病毒 细菌 结核 真菌 寄生虫 G G 疗效好 疗效不好 停药或降阶梯 调整 根据耐药状况经验性治疗 取相应标本进行病原学检测 根据检测结果调整抗生素 手术后发热 术后感染引起发热SSISSI约占全部医院感染的15 SSI占外科患者医院感染的35 40 肺部感染泌尿系感染血流感染 包括导管相关感染 败血症等 其它原因引起的发热 中华医学会外科学分会 中华外科杂志 2006年44卷23期 1594 1596页 宫颈癌术后病人 病人 30岁 宫颈癌术后10余天术后诊断宫颈癌早期每天体温39度以上外周血白细胞2 3 10E9 L CRP 65mg L没有手术部位积液没有置管 诊断及治疗方案 病例 杨某某 男 47岁因 发热半月余 于2008 3 26入院 简要病史 患者半月前受凉后出现发热 自服感冒药 具体不详 后未见缓解 每日午后热起 逐渐升高 具体未测 至第二日晨缓解 热时乏力 腰背酸痛明显 无头痛 头晕 无鼻塞 咽痛 无咳嗽 咳痰 无恶心 呕吐 无腹痛 腹胀 腹泻 无尿频 尿急 尿痛 无皮疹及全身大关节酸痛 于2008 3 21赴嘉兴治疗 入院前五天入嘉兴市某医院就诊 血常规示 WBC0 75 10E9 L L16 Hb103g L PLT11 10E9 L ESR55mm h 肝功能 TB DB41 8 21 5umol L Alb33 8g L ALT AST172 146IU L CRP19 34mg L骨髓常规 口头报告未见明显白血病征象治疗 泰能 来可信及氟康唑抗炎 甲强龙针40mgQD 并给予吉粒芬 吉巨芬升白细胞 血小板 输血小板10u 症状未见明显缓解 每日体温最高在39 40 转入我科 入院查体 T 37 4 R 20次 minP 108次 minBP 114 65mmHg 神志清 精神尚可 球结膜无充血 皮肤巩膜无黄染 双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结肿大 表面光滑 无压痛 移动度可 两肺呼吸音稍粗 心律齐 各瓣膜区未闻及明显病理性杂音 腹软 全腹无压痛 反跳痛 肝肋下未触及 脾肋下6cm 质中 肝区叩击痛 胆囊区压痛 移动性浊音 双肾区无叩击痛 双下肢无浮肿 NS 入院第一周体温 2008 3 26 2008 4 1 入院第二周 2008 4 2 2008 4 8 入院第三周 2008 4 9 2008 4 15 入院第四周 2008 4 16 2008 4 22 诊疗情况 3 26 4 2 泰能抗炎 4 3改头孢美唑抗炎 2008 4 11再次出现发热 伴畏寒明显 大汗 同时出现左后枕部2 3cm大小肿块 波动感不明显 有触痛 双颈前淋巴结可触及 大小约1 0 1 0cm 表面充血 有触痛 2008 4 14再次给予泰能 磷霉素抗炎 2天后体温正常 2008 4 15行颈部淋巴结活检2008 4 18给予拜复乐针 美满霉素抗炎 辅助检查 日期 WBC N PLT CRP NAP2008 3 272 158 930 019 3300分2008 4 11 659 8113 02 62008 4 73 777 81312 172008 4 115 687 5896 012008 4 144 083 24126 6200分2008 4 181 946 1968 692008 4 222 950 82233 618分 3 28当地骨髓片本院阅片 网状细胞比例稍增高 考虑噬血细胞增多症 建议NAP积分以及TCR IgH重排 活检 淋巴瘤待排 浅表淋巴结B超 双侧颈部 腋窝 腹股沟淋巴结可探及 右侧颈部一枚大小约0 7 0 3cm 左侧颈部一枚大小约1 0 0 3cm 腹部B超 脂肪肝首先考虑脾大 胆囊炎伴胆囊多发结石可能 辅助检查 4 2复查骨髓 无典型再障和粒缺表现 网状细胞比例稍增高 NAP积分88分 考虑噬血细胞增多症 4 11骨髓活检 造血组织增生伴肉芽肿反应 辅助检查 2008 4 12浅表肿块B超 后枕部淋巴结肿大4 18骨髓活检 粒系增生 网状细胞比例稍增高 NAP积分3分 4 22 颈部淋巴结活检 淋巴结结构消失 代之以中等大小肿瘤细胞弥漫性分布 胞浆透亮差 核分裂相易见 CD3 CD5 CD7 CD20 CD43 CD79 CD68 诊断 颈部淋巴结外周T细胞性淋巴瘤 肺穿病理所见 肺组织内见小到中等大小淋巴样细胞弥漫增生 核形不规则 间质灶性纤维组织增生 特殊检查 LCA CD20 CD79a 病理诊断 肺组织内异常B细胞浸润 可符合B细胞淋巴瘤 五 尽力明确病原1 通过培养2 通过抗原抗体检测3 通过活组织检查 病死率 Lunaetal 0 20 40 60 80 100 Ibrahimetal Alvarez Lerma Relloetal Mortality 合理治疗 不合理治疗 Garnacho Monteroetal Vall setal Relloetal AmJRespirCritCareMed1997 156 196 200 Alvarez Lerma IntensiveCareMed1996 22 387 394 Ibrahimetal Chest2000 118 146 155 Lunaetal Chest1997 111 676 685Garnacho Monteroetal CritCareMed2003 31 2742 2751 Vall setal Chest2003 123 1615 1624 微生物学的作用 了解耐药谱并作为依据选择抗菌药物 根据病原菌和耐药信息进行针对性抗菌治疗 基于监测基础上的恰当治疗 根据微生物学诊断充分治疗 短期 降阶梯 革兰阳性菌革兰阴性菌 细菌分类 命名及药敏报告 革兰染色 丹麦ChristainGram 1884 细菌初步分类 G coccusG G bacillusGG coccusG G bacillus 细菌分类与命名 林奈双命名法 属名 种名Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌EscherichiaCoil大肠埃希菌最基本分类单位 种洋葱伯克霍尔德菌亚种 型 群木糖产碱杆菌木糖氧化亚种大肠埃希菌 ETEC EIEC EHEC EPEC A B C G D群链球菌 赵某某病例3 姓名 赵某某年龄 36岁性别 女职业 个体入院时间 2007 11 23 病史 主诉 咳嗽10月 咯血8月 寒战20余天患者于10月前无明显诱因下出现晨起及夜间阵发性咳嗽 初无痰 后为少许白痰 无畏寒发热 无体重减轻 无食欲不振 无消瘦 无胸闷胸痛 反复多种抗生素治疗无好转 8月前患者出现咯血 为痰中带血及整口血痰 病史 就诊当地医院 2007年3月22日 3月31日住院 肺部CT 右肺中叶肺不张 建议纤支镜检查 气管镜 右中叶支气管入口处新生物阻塞 总气道及各段支气管管腔通畅 病理 粘膜慢性炎伴间质纤维组织增生 术后患者自觉咳嗽渐消失 无咯血及其他不适 术前气管镜检查 右中叶支气管入口处新生物阻塞 总气道及各段支气管管腔通畅 术前肺部CT 右肺中叶肺不张 建议纤支镜检查 予剖胸右肺中叶切除术 病理 右肺中叶炎性包块 肺叶支气管旁淋巴结反应性增生 患者1月前双下肢大腿内侧皮肤红肿热痛伴双侧膝关节肿痛 行走困难 无发热 血WBC11 8 109 L N81 0 尿常规WBC 患者出现尿痛 伴低热CRP74 4mg L ESR45mm h 头孢西丁 左氧 头孢西丁 双下肢红肿好转 无发热2008 6 22出院 出院后患者逐渐出现左侧阴囊肿痛发红 行走时明显2008 6 27再次入住当地医院 一周前 停用地塞米松患者出现高热 39 5 左右伴畏寒 体温高时伴头痛 来立信地塞米松 舒普深左克 患者仍反复发热 39 5 左右2008 7 9入住我院 过去史 半年前患者因 乏力 酱油色尿 当地医院诊断为 自身免疫性溶血性贫血 给予强的松治疗 具体不详 本次起病前服用强的松15mgBID 目前已减量为15mg早 10mg中患者1月余前曾插秧时致手皮肤破损个人史 婚育史 家族史均无殊 体格检查 精神差 T38 9 P98次 分 R20次 分 BP109 74mmHg咽红充血 腹部可见小片状分布出血点颈抵抗可疑 病理征未引出左侧阴囊肿胀 有触痛 入院诊断 1 发热待查 败血症 2 自身免疫性溶血性贫血 诊断依据 患者 老年男性因自身免疫性溶血性贫血 长期服用激素有感染的危险因素本次起病有大腿的皮肤肿痛 阴囊肿痛血象明显升高 CRP升高 首先需考虑败血症 泰能0 5q8h磷霉素4 0q8h 入院检查 血常规 CRP ASO RF ESR 抗结核抗体 血培养 PPD试验ANA AMA ANCA 免疫球蛋白 补体肿瘤标志物胸片 心电图 腹部B超腰穿 检验结果 7 9 血常规 WBC13 6 109 L N89 3 CRP 6 02mg LESR 29mm h 腰穿结果 7 10 压力230mmH2O 治疗更改 停泰能 磷霉素美平0 5q8h 稳可信0 5q12h加用20 甘露醇125mlq8h继续强的松早15mg 中10mg 2008 7 10 入院第1周体温变化 腰穿结果 7 14 压力30mmH2O 压颈试验阴性 血常规及CRP 7 15 其它化验 肺部CT 左肺舌段高密度影 肺尖支气管扩张 右肺尖纤维化灶 并可见肺部弥漫性毛玻璃样改变血培养 脑脊液培养 术前四项 肿瘤标志物 腹部B超 头颅CT均无殊 入院第2周体温变化 腰穿结果 7 18 压力150mmH2O 再次更改抗菌药物 停拜复乐 罗氏芬继续磷霉素加用美平0 6q6h 检验结果 7 21 血常规 WBC6 4 109 L N81 4 CRP 2 84mg LESR 20mm h 入院第2 3周体温变化 患者体温再度上升 WHY 腰穿结果 7 23 压力120mmH2O 四次腰穿脑脊液白细胞变化 检验结果 7 25 血常规 WBC14 2 109 L N89 3 CRP 16 1mg LESR 22mm h 头颅MRI 7 25 颅内多发异常信号 考虑为寄生虫可能性大 炎症待排 追问病史 患者家中养狗脑弓形虫病 脑囊虫病 脑吸虫病 脑包虫病 加用阿齐霉素0 5qd静滴7 27颅内出血 头颅CT示左侧脑出血伴大面积脑梗塞 自动出院 7 28峰回路转 23日脑脊液培养阳性抗酸染色弱阳性 肠杆菌科细菌 六 了解细菌耐药现状及主要机制 肠杆菌科中主要菌属的生物学特性 肠杆菌科细菌临床关注的主要 内酰胺酶 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 极少数菌株产碳青霉烯酶 金属酶 2f组碳青霉烯酶 如何测出ESBLs 头孢噻肟 克拉维酸 头孢噻肟 头孢他啶 头孢他啶 克拉维酸 China 7 Centresurvey resistance community LingetalAAC2006 50 374 患者 男性 58岁 因右上腹不适一周伴发热五天 头孢呋辛4天 血常规 16 2 10E9 L N 92 CRP218mg L 胆石症 胆道感染败血症 何种抗菌药物 32家医院1994 2004年NPRS大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率 ESBLprevalenceinChina WangH ChenM DiagnosMicrobiolInfectDis 2005 51 201 208 NPRSdataCMSdata 10hospitalsinChina SEANIR 15hospitalsinChina year 2007年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率 2007年12家医院3462株产ESBL大肠埃希菌耐药率 2007年12家医院1362株产ESBL克雷伯菌属耐药率 国内ESBLs菌株感染治疗 1 严重感染的病人 碳青霉烯类 2 轻中度的感染 可选择复合制剂 舒普深或特治星 应用时剂量应适当加大 疗效不佳时可改碳青霉烯类 3 头霉素也可应用 但耐药比国外严重 4 环丙沙星85 左右耐药 阿米卡星50 左右耐药 产ESBLs菌株血行感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 ClinicalInfectiousDiseases2003 39 31 7 碳青霉烯类抗生素 产ESBLs菌株血行感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 Thirty daymortalityrates碳青霉烯类12 9 8of62 环丙沙星10 3 3of29 头孢菌素26 9 7of26 氨基糖苷类26 9 7of26 选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性 BloodstreamInfectionsDuetoExtended SpectrumBeta Lactamase ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy AAC 2004 48 12 p 4574 4581 存活率 产ESBLs菌株血行感染 病死率增加的危险因素之一 广谱头孢菌素的治疗 BloodstreamInfectionsDuetoExtended SpectrumBeta Lactamase ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy AAC 2004 48 12 p 4574 4581 血液中常见G 致病菌 1 GorvachSL jAntimicrobChemother31 67 78 19932 NeuHC EurJSurg 7 18 1994 3 JonesRN ChallengesInfectDis1 1 6 19934 JonesRN DiagnMicrobiolInfectDis12 489 494 19895 VonRosenstielN Aetal Anti infectDrugsChemother14 187 199 泌尿系常见G 致病菌 多重耐药肺炎克雷伯菌 PCR PCR筛选 内酰胺酶耐药基因包括TEM 1 SHV CTX M 1 CTX M 9 OXA 48 VIM OXA 10和KPC 1以肺炎克雷伯菌质粒DNA为模板PCR阳性为TEM SHV和KPC转化菌和克隆菌只有KPC阳性PCR产物测序分别为TEM 1 SHV 12和KPC 2 何为非发酵菌 是指一大群不发酵糖类 专性需氧 无芽胞的革兰阴性杆菌 多为条件致病菌 常见有 假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属 鲍特菌属等 常见的非发酵菌有哪些 汪复 张婴元 实用抗感染治疗学2004 假单胞菌属铜绿假单胞菌 非发酵菌 不动杆菌属鲍曼不动杆菌 窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌 伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属 黄杆菌属 铜绿假单胞菌 感染 院内重要条件致病菌 2007年呼吸道标本主要分离菌 铜绿假单胞菌在体液标本中的分离率 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌株PFGE分型 1 2007年12家医院3988株铜绿假单胞菌耐药率 绿脓杆菌感染 治疗原则 首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药 联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模 随机 对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区 先联合用药 等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物 权衡利弊 使用多粘菌素 CRAB无药可治 拉登的恐怖生化武器 住伊拉克美军患鲍曼不动杆菌肺炎 A baumaniipneumonia 病例沿幼发拉底河 底格里斯河分布 http www acinetobacter org map map htm 1994 2004年鲍曼不动杆菌的敏感率 1874株 敏感率 年份 MDR AB全球流行 从西班牙到挪威 出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌 入侵 现象在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行 造成严重的公共卫生问题 http www acinetobacter org Jawadetal JCM1996 34 2881 87 Jawadetal JCM1998 36 1938 41 鲍曼不动杆菌 A baumanii 21世纪革兰阴性菌MRSA 2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率 治疗细菌感染的抗菌药物选择 最可能的病原菌什么 培养阴性时 多种菌种被培养出来时 对阳性结果的正确判定 耐药性的评估 是否为耐药菌 MDR XDR PDR机会有多少 病情的评估 是否重症感染 各种评估指标CRP PCT等合理给药方案 PK PD参数优化 七 特殊人群抗菌药物的应用 妊娠期的生理特点 免疫功能降低 T淋巴细胞 自然杀伤细胞 中性粒 巨噬 特异性抗体等有所减少 黄体酮 甲胎蛋白 皮质激素等 潜在免疫抑制作用 水平上升 易感染 妊娠时期在常用剂量下 血药浓度较正常人低血浆蛋白减低 蛋白结合药物能力下降 游离血药浓度增高胎儿血浓度增高 可能影响胎儿雌激素水平高 胆汁在肝内郁积 经肝胆排泄的药物排出减慢 易发生肝脏损害 应避免肝毒性药 四 磺 肾血流量增加 经肾清除的药物消除加快 血浓度降低 剂量应略高于常用量 妊娠期患者抗菌药物的选用 FDA妊娠期用药分类 A类 在孕妇中进行的研究无危险性 B类 动物实验无危险性 但人类研究无足够资料 或动物中有毒性 人类研究无危险性 C类 动物实验有毒性 人类研究资料少 但药物的应用可能利大于弊 D类 已证实对人类的危险性 但药物的应用获益可能大 X类 人类中可致胎儿异常 危险性大于受益 抗菌药物在孕妇中的危险性分类 根据美国FDA分类 抗菌药物在乳汁中的浓度 抗菌药物对乳儿的潜在不良反应 新生儿的生理特点 肝脏及组织中酶系不足或缺乏细胞外液容积较大 药物排泄相对较慢 药物半衰期延长血浆蛋白与药物结合能力弱肾功能发育不全防御免疫功能差 单核 吞噬细胞系统发育尚不完全 白细胞吞噬能力差 淋巴结局限细菌的能力不强皮肤及皮下组织对化学性刺激的耐受性较差 抗菌药物在新生儿患者中的应用 药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药 如氯霉素 磺胺药 及经肾排泄的抗菌药 如氨基糖苷类 万古霉素 应尽量避免应用 必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药需按日龄而调整给药方案 肾功能减退时剂量的调整依据 肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点药物经血透或腹透清除的程度 肾功能减退时抗菌药物的选用 1 用正常剂量或剂量略减大环内酯类 红霉素 麦迪 螺旋 柱晶白霉素 利福平 克林 多西环素 青霉素类和头孢菌素类的部分品种 氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药 并减量应用 剂量须适当调整者青霉素类和头孢菌素类的多数品种 氧氟及左氧氟 3 剂量必需按肾功能减退程度而调整 有条件时及某些患者做TDM 氨基糖苷类 多粘 少用 4 不宜应用 四 多西环素除外 呋喃类 萘啶酸 肾功能损害的程度 肾功能减退时给药方案的调整 根据肾功能试验结果 反映肾功能损害程度 调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量根据血药浓度监测结果调整 也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率 140 年龄 标准体重 kg 内生肌酐清除率 男 ml min 血肌酐值 mg dl 72内生肌酐清除率 男 0 85 内生肌酐清除率 根据内生肌酐清除率调整 老年人血肌酐值可能假性减低 可能导致药物剂量过大孕妇 腹水及其他原因导致体液增加者 肾小球滤过率增高 按常规剂量给药可能剂量偏小产妇的体重应按未怀孕时的标准体重计算无尿减少尿患者可假定内生肌酐清除率5 8ml min计算 根据血药浓度监测结果调整 透析治疗对抗菌药物血浓度的影响 1 透析治疗对抗菌药物血浓度的影响 2 肝功能减退感染患者抗菌药物的应用 注 活动性肝病时避免应用 八 主要细菌感染性疾病的抗菌药物应用举例 细菌性脑膜炎及脑脓肿 细菌性脑膜炎为最常见的中枢神经系统感染迄今细菌性脑膜炎仍为成人及儿童中的严重感染性疾病 国外文献报道其发病率为3 5 10万 美国报道每年约有2000例以上患者死于本病 另有报道脑膜炎的病死率约25 30 早期诊断 正确的抗菌治疗是提高治愈