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专家视角：直肠癌、肛管癌放疗进展解读中国医学论坛报2014-10-22发表评论分享作者：复旦大学附属肿瘤医院放疗科 申丽君 章真2014年第56届美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会围绕“靶向肿瘤：科技和生物”的主题，在美国旧金山成功召开，涉及直肠癌及肛管癌的研究共有15篇口头报道及数十篇壁报，主要从增加放疗效应、疗效预测及预后、最小化治疗几个方面进行探讨，现将主要的研究进展进行如下介绍。增加放疗效应PARP抑制剂veliparib联合卡培他滨在局部进展期直肠癌术前放化疗的安全性及耐受性Veliparib是一种有效的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）1和PARP2抑制剂，在体外显示出良好的放疗增敏作用。美国杜克大学一项多中心临床B期剂量递增研究中，期直肠癌患者在放疗（50.4Gy/fx或1.8Gy/fx）同期应用卡培他滨（825mg/m2），veliparib（20mg400mg）从放疗次日应用至放疗结束后第2日，采用暴露-调整连续重新评估方法确定veliparib最大耐受剂量为400mg。研究共入组30例患者，发生率最高的前4种不良反应分别为恶心（40%）、乏力（37%）、腹泻（30%）和呕吐（20%），34度不良反应有贫血（3%）、淋巴细胞减少（3%）及腹泻（7%）；72%的患者出现肿瘤降期，28%达到病理完全缓解（pCR）；药代动力学显示同时用veliparib并不影响卡培他滨的药物代谢。Veliparib（400mg）联合卡培他滨和放疗显示出较好的安全性与耐受性，为后续期临床研究提供依据。卡培他滨联合丝裂霉素用于肛管鳞癌放化疗放疗同期应用丝裂酶素（MMC）联合5-氟尿嘧啶（5-Fu）是肛管鳞癌的国际标准治疗模式，美国纪念斯隆-凯特林癌症中心回顾分析了2009-2014年非转移性肛管鳞癌，对比卡培他滨或5-Fu联合MMC放化疗的血液学毒性及耐受情况。在108例患者中，64例接受5-Fu（1000mg/m2/天）和MMC（10mg/m2），44例接受卡培他滨（825mg/m2）和MMC（10mg/m2）。所有患者中位放疗剂量为56Gy。血液学毒性，34度中性粒细胞减少在5-Fu组与卡培他滨组的发生率分别为50%和9%（P0.00001）；34度白细胞减少分别为52%和25%（P=0.009），血小板及血红蛋白降低在两组中无统计学差异。治疗耐受性在5-Fu组的治疗中断比例为41%，明显高于卡培他滨组16%（P=0.006），两组的中位治疗时间分别是40天和37天（P=0.002）。卡培他滨联合MMC的血液学毒性明显低于5-Fu联合MMC，由此减少治疗中断时间将对疗效带来潜在获益。在美国国立综合癌症网络（NCCN）肛管癌指南（2015.V1）中，对于非转移性肛管鳞癌，卡培他滨MMC联合放疗已成为5-FuMMC联合放疗外的另一治疗选择。疗效预测及预后列线图预测局部进展期直肠癌全直肠系膜切除术（TME）后长期生存情况中国医学科学院肿瘤医院（单中心）根据2000至2010年1798例术后病理证实为/期的直肠癌数据，构建了用于预测接受TME后辅助放化疗患者总生存（OS）的列线图模型（nomogram），患者中位随访时间为59.8个月，Cox模型分析筛选出年龄、性别、美国东海岸癌症临床研究合作组织（ECOG）评分、组织学分级、同期放化疗、pT分期、pN分期、肿瘤残留、辅助化疗周期、放疗中断、调强放射治疗（IMRT）是影响OS的协变量，应用这些参数构建了列线图模型，可预测患者5年OS。内部验证显示出较好的校正图及C-指数（0.7105），该模型未来可能用于直肠癌预后及术后治疗指导，但临床应用前尚需要其他中心进行外部验证。中国人群验证直肠癌预测模型2011年，瓦伦蒂尼（Valentini）等应用欧洲五个大型直肠癌新辅助放化疗临床研究的数据，构建了可用于预测局部复发、远处转移及OS的列线图模型，但该模型尚未在临床研究外的患者中进行验证。复旦大学附属肿瘤医院根据2006-2012年收治的接受新辅助放化疗及TME的338例局部进展期患者对模型进行了验证，最终277例纳入分析。患者中位随访时间为26个月，该模型预测患者2年局部复发、远处转移及OS的C-指数分别为0.72、0.75和0.72。根据模型进行分层后，我国患者高危组的整体预后较欧洲临床研究数据差，中危组和低危组不能较好区分。后续研究将非临床研究的数据纳入模型构建，将增加预测模型的适用性。人乳头状瘤病毒（HPV）状态对肛管癌放化疗的预后影响德国海德堡大学的研究报道了106例已知HPV及P16状态的肛管癌患者放化疗的预后情况。单因素分析显示T1T2期、女性、放化疗前为完全（R0）切除手术、HPV/P16状态是局部控制率的独立影响因素。HPV（+）/P16（+）组5年局控率（87.5%）明显优于HPV（-）/P16（+）组（63.6%，P=0.016）与HPV（-）/P16（-）组（55.8%，P=0.001），但与HPV（+）/P16（-）组无显著差异（77.8%，P=0.302）。影响OS的指标包括了T分期、手术及局部控制率，HPV（+）/P16（+）组5年OS较HPV（-）/P16（-）组有更好的趋势（81.8%对68.8%，P=0.075）。在多因素分析中，T34期、HPV/P16状态HPV（-）/P16（+）与HPV（-）/P16（-）组是影响局部控制率的独立预后因素，而局控率是唯一影响OS的预后因素。因此根据HPV/P16状态进行治疗模式的优化可能有助于改善肛管癌预后。新辅助治疗后依据疗效改变治疗方式法国的GRECCAR2期随机研究对比了局部切除术（LE）与TME在新辅助放化疗反应较好的低位T2T3期直肠癌中的应用，本次年会报告了研究的初步结果，距肛门8cm且肿瘤最大径4cm的T2T3期直肠癌在新辅助放化疗取得较好临床疗效（残余肿瘤2cm）后，被随机分为LE组与TME组，LE组术后病理为ypT0T1的患者予以观察，ypT2T3或R1切除（显微镜下有残留）则予挽救性TME。2007-2012年来，法国15个中心的186例患者接受了放化疗，其中148名进行随机分析，145例纳入分析。LE组患者手术依从性优于TME组（99%对85%，P=0.002），LE组中35%的患者进行了补救性TME。总体的病理反应率为ypT0（40%），ypT1（21%），ypT2（32%），ypT3（7%）；转移淋巴结数目在放化疗反应好（ypT0T1）与反应差（ypT2T3）组有明显差异（0对15%，P=0.012）。该研究初步结果表明对高度选择性的患者（距肛门8cm，最大径4cm，T2T3期）新辅助放化疗后临床及病理缓解率均较高，T分期明显降期的患者合并淋巴结转移的风险较小，因此当患者放化疗后能取得较好的临床疗效时，LE可能成为更好的选择。但此报道为早期结果，2年局部及远处复发率、肛门功能等情况将在2015年发布。本届ASTRO年会强调了科学与生物技术的进步对肿瘤治疗带来的影响，当新辅助放化疗及TME成为局部进展期直肠癌的标准治疗后，围绕新辅助放化疗开展的研究也