A1静脉曲张及静脉曲张出血的预防与治疗.doc

食管胃静脉曲张及静脉曲张出血的预防与治疗本指南已经美国肝病研究学会（AASLD）和美国胃肠病学会（ACG）批准并代表该两学会的意见。一、 导言本指南的建议提供了对食管静脉曲张和曲张静脉出血处理的最新研究结果，其根据来源于（1）、对该领域最新公开发表的国际文献（Medline）的回顾和分析。（2）、涵盖多数国际会议中专家的共同意见。（3）、美国内科学会（ACP）“卫生诊治指南的设计和实践评估手册”；（4）指南政策，包括美国肝病学会的发展和应用诊治指南的政策和美国胃肠病学会的医学诊治指南的政策；（5）、本文作者对处理肝硬化和食管胃静脉曲张患者的经验。二、引言门脉高压是肝硬化进展的并发症。对肝硬化和门脉高压性胃肠道出血的处理根应据患者所处的门脉高压不同阶段而不同，从尚未形成静脉曲张到静脉曲张急性出血，而对后者的处理目的在于控制出血及预防再出血。1997年，AASLD、ACG、AGA及ASGE通过了“胃食管静脉曲张出血诊治指南”。此后大量随机对照研究使我们对静脉曲张出血的处理有了进一步的认识。在3次国际共识会议上（2000年Baveno 、2005年Baveno 及2007年AASLD/EASL专题会议），该领域的专家们对静脉曲张出血的病理生理学与治疗上的认识变化做了评价。本指南整合了过去10年发表的随机对照研究、荟萃分析资料，及大多数专家的统一意见。肝硬化门脉高压的病理生理学门脉高压是肝硬化发展后期的结果之一。纤维组织增生及再生结节形成导致肝脏结构破坏，血流阻力增加，使门脉压力升高。此外，主要由于内生一氧化氮（NO）减少而引起的肝内血管收缩，可使肝内阻力增加2030，并造成门体循环分流。但无论分流程度如何，门脉高压始终存在。门静脉血流阻力增加（肝内及分流）与门脉血流量的增多，导致门静脉压力梯度的增加。门脉高压的评估肝静脉楔压（WHVP）虽然是间接的测量方法，但是首选的方法。方法是通过肱静脉插管，在肝静脉中置入导管，楔入最小的分支，测得闭塞或锲入肝静脉压力。WHVP的数值减去游离肝静脉压力（FHVP）称肝静脉压力梯度（HVPG）。HVPG测量的是肝窦的压力，因而肝硬化等肝内原因引起的门脉高压时会升高，而门脉血栓等肝前性原因引起时正常。HVPG正常值为35mmHg，HVPG及其变化对于食管胃静脉的进展、门脉高压非静脉曲张并发症的发展及死亡有预测价值。单次测量对代偿与失代偿肝硬化的预后有意义，而连续测量则可监测药物治疗反应及肝病的进程。但是由于HVPG是有创检查，所需要的专业的操作人员的缺乏，及作为指南所需的重复性和可靠性不足，限制了其普遍应用，。静脉曲张的自然病程胃食管静脉曲张是直接和门体分流相关联的结果，其破裂造成的曲张静脉破裂，是肝硬化最常见的致死性并发症。肝硬化与食管胃静脉曲张患者的HVPG在1012mmHg以上。约50肝硬化患者有食管胃静脉曲张，其发生与肝病的严重程度相关，在Child A级的患者的发生率为10，而Child C级达85。原发性胆汁性肝硬化患者在疾病病程的早期，甚至在肝硬化确立之前就可发展为静脉曲张及曲张静脉出血。16的丙型肝炎及存在桥接样纤维化患者存在食道静脉曲张。无静脉曲张的肝硬化患者以每年8%的速率发展为静脉曲张。以往内镜检查无静脉曲张的肝硬化患者发展为静脉曲张最有力的预测指标是HVPG10mmHg。肝硬化患者内镜下呈细小的食管曲张静脉以每年8%的速率进展为粗大的静脉曲张。失代偿肝硬化（Child B及C级）、酒精性肝硬化及基线内镜检查存在红色征（定义为静脉增宽呈纵向分布，在曲张静脉表面有类似鞭痕的征象）是进展为粗大静脉曲张的主要相关因素。静脉曲张出血的发生率是每年515，其最重要的预测因素是曲张静脉的大小，粗大静脉曲张患者首次出血的风险最高（每年15），其它高危因素包括失代偿肝硬化(Child B/C)及内镜下出现红色征。虽然40%以上食管静脉出血患者可发生自动出血停止，而且过去10年治疗手段有了很大进步，但食管胃静脉曲张出血6周死亡率仍有至少20。曲张静脉出血患者在24小时内测的HVPG20mmHg与HVPG压力较低的患者相比，已确认为是处于早期再发出血（入院1周内再发出血）的高危状态，出血更难以控制(83% vs. 29%)，1年死亡率更高(64% vs. 20%)。未经治疗的患者的后期再出血的发生率达60%，大多数在出血后12年内发生。曲张静脉壁的张力可能是决定静脉曲张破裂的主要原因。静脉的直径是决定曲张静脉的张力的因素之一。在相同的压力下，直径大的曲张静脉会破裂，而小的则不会。除静脉直径外，曲张静脉内的压力也是决定曲张静脉壁张力的因素之一，这一压力与HVPG直接相关。因而随着HVPG下降，曲张静脉壁的张力也下降，破裂的风险也随之降低。当HVPG减少到20时，再出血的风险也显著下降。不仅如此，当HVPG中小，分别定义为10mm、510mm、BA）；及内镜下存在红色征（定义为在曲张静脉表面存在局部粘膜发红或红斑）。胃静脉曲张通常根据与食道静脉曲张的关系及胃的位置来分类。胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的延伸，分为2型：1型（GOV1）是最常见的，沿小弯生长，被认为是食道静脉曲张的延伸，其处理方法与食管静脉曲张相同；2型（GOV2）沿胃底生长，通常更长更弯曲。孤立性胃静脉曲张（IGV）不伴食管静脉曲张，也分为2型：1型（IGV1）位于胃底，较弯曲复杂；2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围。IGV1型胃底静脉曲张的出现需除外脾静脉血栓。静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张的诊断金标准是食管胃十二指肠内镜检查。会议一致建议静脉曲张大小分级应尽量从简，如（1）、如分2级（小和大），40（2）、根据形态学半定量评估（3）、根据建议以直径5mm为定值（cut-off值）进行定量分析，曲张静脉直径超过5mm定义为大曲张静脉。（4）、许多研究中心以形态学半定量分类将曲张静脉分为大、中、小三种类型（细小的静脉曲张定义为曲张静脉至少高于粘膜表面，中度静脉曲张被定义为曲张静脉迂曲但分布小于食管管腔的1/3，粗大静脉曲张被定义为曲张静脉迂曲分布超过食管管腔的1/3）。根据对曲张静脉预防试验所用的分类方法，对于中度静脉曲张的预防建议同重度静脉曲张。29 如下所示，非选择性受体阻滞剂预防中、重度静脉曲张出血的有效率超过50%。41.42 因此，推荐病人一旦诊断肝硬化，就应通过内镜检查筛查曲张静脉。由于中度、粗大静脉曲张的现患率达15-25%，经内窥镜筛查的大部分患者或没有静脉曲张或虽有静脉曲张但不需要预防治疗 。因此，需要考虑致力于研究一种模型可以不通过内窥镜进行静脉曲张风险预测。已有数项研究评估了可能预测肝硬化病人食管静脉曲张的非创伤性指标，如血小板计数，FibroTest，脾脏大小，门静脉直径，瞬时弹性成像。43，44 但是，这些非创伤性检查的预测准确性并不令人满意。在对这些指标进行大规模的前瞻性研究之前，内窥镜筛查仍然是评估食管静脉曲张的主要方法。应用Markov模型进行成本-效益分析显示对所有肝硬化患者经验性应用受体阻滞剂或对代偿性肝硬化的患者行内镜筛查，以及对没有行内镜检查的肝硬化失代偿患者普遍给予受体阻滞剂治疗，结果显示在这些方案中受体阻滞剂都不能预防静脉曲张的发展，且伴有明显的副作用。内镜下圈套结扎也不被认为可作为预防性治疗的另一选择。直到有前瞻性研究证实这些方法的可靠性，EGD筛查仍是目前被推荐的方法。没有或仅有轻度静脉曲张的患者行内窥镜复查的次数取决于病程的自然进程。一旦肝硬化诊断成立就应行内窥镜检查。6，41 没有静脉曲张的代偿期患者，2-3年复查一次。6 有小静脉曲张的患者，1-2年复查一次。6 肝硬化失代偿的患者需每年复查内窥镜。41，42内镜检查花费昂贵，操作时通常需要给患者应用镇静剂。因为某些其它原因（如：高血压）已经应用非选择性受体阻滞剂的患者应避免行内窥镜检查。因其他原因口服选择性受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）的患者若有静脉曲张有必要换成非选择性受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）。食管胶囊内镜可替代内镜。近期的两项初步研究显示胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全，耐受性好的手段，但其敏感性尚需评价。这样，如果有大型的研究结果支持胶囊内镜，那么它有望在未来食管静脉曲张的筛查上发挥重要作用。目前内窥镜仍然是诊断静脉曲张出血的主要方法。7，41 内镜诊断性检查见如下表现即可诊断静脉曲张出血：静脉曲张伴活动性出血，静脉曲张表面有白色血栓，静脉曲张表面有血凝块，或存在静脉曲张但无其它潜在的出血原因。40推荐：1 肝硬化诊断一旦成立，（Class IIa，Level C证据）应荐采用内镜筛查以诊断食管胃静脉曲张2 内镜下食管静脉曲张分类应分为小静脉曲张或大静脉曲张2类，后者包含着3级分类法（大，中，小曲张静脉）中的中等大小曲张静脉，并注意曲张静脉表面是否存在红色征（红色条纹或红色斑点）。推荐治疗 静脉曲张治疗的理论基础 表3总结了当前对于静脉曲张及静脉曲张出血的治疗方法以及它们对门静脉血流，门脉阻力，门脉压力的影响。药物治疗包括收缩内脏血管药物（垂体后叶加压素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性受体阻滞剂）和扩张静脉药物（硝酸盐）。缩血管药物可使内脏血管收缩减少门脉血流。扩血管药物理论上可降低肝内血管和/或门脉侧枝循环的阻力。然而，目前所有的扩血管药物（如异山梨醇硝酸盐）都有降低体循环血压的作用，门静脉压力的降低似乎更依赖于体循环压力降低（如：降低肝脏血流）而不是门脉阻力的降低。49扩血管药物和缩血管药物对降低门脉压力具有协同作用。50，51内镜治疗包括硬化剂治疗和内镜下圈套结扎（EVL），都是局部治疗，对门脉压力或门脉阻力均无作用。分流手术无论是TIPs（经颈静脉肝内门体分流术）还是外科手术都可为阻力增加的血管开通旁路，从而显著降低门静脉压力。表3.对于静脉曲张/静脉曲张出血不同的治疗对门脉血流，门脉阻力和压力的影响治疗门脉血流门脉阻力门脉压力血管收缩（如：心得安）扩张静脉（如：硝酸盐类）*内镜下治疗TIPS/外科门体分流术*尽管理论上，硝酸盐可以降低血管阻力，事实上，它们是通过降低平均动脉压来减少门脉血流的。A无静脉曲张的肝硬化患者一项大型的多中心，安慰剂对照，双盲试验显示对于在基线肝静脉压梯度5mmHg但没有出现静脉曲张的肝硬化门脉高压患者，非选择性受体阻滞剂没有在预防静脉曲张上没有显示有益的作用。该研究却显示治疗1年后即使HVPG只是轻度下降（与基线相比10%）的患者，其静脉曲张的进展程度也有明显降低。此外，研究还显示与安慰剂相比，噻吗洛尔可降低大部分患者的HVPG。但是与安慰剂组相比，噻吗洛尔组中有相当多的患者出现中重度的副作用（48% & 32%）。噻吗洛尔组有20名患者发生严重不良事件（18%）安慰剂组有6名患者发生严重不良事件（6%）。这些研究结果不支持在肝硬化患者中普遍应用受体阻滞剂。根据静脉曲张的自然进程，专家组达成共识代偿期肝硬化患者每2-3年随访一次内窥镜，失代偿患者需每年随访一次。建议：3.对没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐非选择性受体阻滞剂用于预防静脉曲张的进展。（Class III，Level B证据）4.对代偿期肝硬化但初次内镜检查无静脉曲张的患者，每3年需复查1次胃镜（Class I，Level C证据）。若患者出现失代偿期肝硬化的证据，必须即时行内镜检查，并以后每年复查1次（Class I，Level证据）B轻度静脉曲张没有出血病史的肝硬化患者一项评估非选择性受体阻滞剂预防初次出血的荟萃分析，分析了3项试验的结果，研究对象均为小静脉曲张的患者。35该荟萃分析显示小静脉曲张患者初次静脉曲张破裂出血的发生率很低（2年内7%），虽然应用受体阻滞剂后发病率还能降低（2年后2%），但这一改变没有统计学的意义。另两项有关非选择性受体阻滞剂在预防细小静脉曲张变为粗大曲张静脉的作用的研究则有不同的结果。第一项研究中52，治疗2年后，普奈洛尔组与安慰剂组相比变为粗大曲张静脉曲张的患者显著增多（31%&14%）。但该试验纳入的对象包含无静脉曲张和细小曲张静脉的患者，而且超过1/3的患者在随访中脱落。另一项大型多中心，安慰剂对照，单盲试验的研究显示细小曲张静脉的患者以纳多洛尔治疗后发展成粗大曲张静脉曲张的进程显著减慢（3年11%），随机分至安慰剂组的患者3年发生为粗大曲张静脉曲张的比例为37%，两组的生存率无差异。53细小曲张静脉的患者早期予普奈洛尔治疗发生静脉曲张出血的风险较低（5年12%），而治疗时已是重度静脉曲张的患者发生出血的风险较高（5年22%）。然而，出血风险降低是与患者长期维持低风险的静脉曲张（如：细小曲张静脉）有关，一旦形成粗大曲张静脉的患者再给药与所有患者都接受受体阻滞剂治疗，出血风险是相似的。53和安慰剂对照组相比较，接受受体阻滞剂治疗的患者有很大一部份因为副作用退出研究（11%&1%）。预防性使用-受体阻滞剂治疗应该仅应用于存在细小曲张静脉而且有高出血风险，即进展期肝病，曲张静脉有红色征的患者。7而其它的细小曲张静脉的患者可接受受体阻滞剂以预防静脉曲张进展，尽管其长期的益处尚未确立。对于选择不用-受体阻滞剂的患者，专家组一致认为，这些患者的内镜监测需每2年1次，失代偿期患者则需每年复查一次。建议：5肝硬化患者有食管细小曲张静脉，无出血病史但存在出血高危因素（Child B/C或曲张静脉表面有红色征），需口服非选择性受体阻滞剂预防初次区长静脉出血（Class IIa，Level C证据）6. 肝硬化存在细小曲张静脉，但从未出血病史，也不存在出血危险因素的患者，可以应用受体阻滞剂，但这种治疗的长期疗效还未确立（ClassIII，Level B证据）。7. 食管细小曲张静脉尚未出血也没接受B-受体阻滞剂治疗患者，应每2年复查内镜（Class I，Level C证据）。如存在肝硬化失代偿期证据的患者须当即行内镜检查并以后每年复查一次（Class I，Level C证据）。有细小静脉曲张并同时接受受体阻滞剂治疗的患者不必复查内镜。C.曲张静脉呈中度/粗大但没有出血病史的肝硬化患者一项包括11项试验1189名患者的荟萃分析比较了非选择性受体阻滞剂与非积极治疗或安慰剂治疗对于首次曲张静脉出血的预防作用，显示受体阻滞剂（如普奈洛尔，纳多洛尔）可显著降低曲张静脉呈中度/粗大患者首次出血的风险（治疗组14% vs对照组30%），以受体阻滞剂治疗的患者中每10人可减少1次出血事件，治疗组的死亡率也较对照组低，这一差异目前已被证实有显著的统计学意义。成本-效益研究比较了非选择性受体阻滞剂与硬化剂治疗，外科分流手术显示受体阻滞剂是预防疾病的唯一的符合成本/效益的药物治疗。55非选择性受体阻滞剂（普奈洛尔，纳多洛尔）通过减少心脏输出量（1受体作用），更重要的是通过内脏血管收缩降低门脉血流量来降低门脉压力。选择性受体阻滞剂（阿替洛尔，美多洛尔）的效果差不适宜于预防首次静脉曲张出血，肝静脉血流压力梯度12mmHg可基本上消除出血风险，提高生存率，17而肝静脉压力梯度较基线下降20%或即使下降10%，首次出血风险也有明显降低。大部分公布的研究中受体阻滞剂的剂量是根据心率是否与基线相比下降25%来调整的。然而，由于HVPG测定不能被广泛应用，而心率下降与HVPG降低无关联，58通常非选择性受体阻滞剂剂量调整至最大耐受剂量。普奈洛尔的起始剂量为20mg，2次/天（BID）。纳多洛尔的起始剂量为40mg，1次/天（QD）。随机试验的结果显示普奈洛尔的骤然停用将导致出血风险增加，需长期维持治疗。临床试验中约15%的患者有受体阻滞剂的应用禁忌症，如哮喘，胰岛素依赖性糖尿病（有低血糖事件发生）和外周血管疾病。60 肝硬化患者应用受体阻滞剂最常见的副作用是头晕，疲劳，呼吸短促。尽管一部份副作用会随着时间推移或药物减量而逐渐消失，仍有15%的患者放弃药物治疗。纳多洛尔的副作用（10%）较普奈洛尔（17%）的发生率低，然而，这两种药物疗效的直接比较还未报道。有多项随机研究比较内镜下圈套结扎与受体阻滞剂对存在高风险的静脉曲张（呈粗大曲张静脉伴或不伴红色征）患者的疗效，有2项荟萃分析都显示内镜下EVL较普奈洛尔显著减低首次静脉曲张出血的发生率，但两者的死亡率无差异，尽管EVL组的副反应显著低于普奈洛尔组（4% vs 13%），但该组的并发症更严重，包括10名患者出现结扎引起的食管溃疡出血（2名出现致命的不良事件）及1名患者发生由外套管引起的食管穿孔。随着多环结扎装置的应用，减少了结扎装置时外套管的使用，目前食管穿孔的并发症已较少可能发生。在受体阻滞剂组，严重不良事件（如血压过低，疲劳感，呼吸短促）在患者停止服药后相应缓解，但有10名患者停药后发生静脉曲张出血（其中2名发生致命后果）。荟萃分析中有一项近期的调查在计划的患者入组数未达到之前就不得不中止了，平均随访了18个月，因为中期分析显示普奈洛尔由于出现出血或严重副反应，“治疗失败”的患者显著多于EVL组（ 6 vs. 0）。编辑部最近在讨论这项不幸的过早中断的试验，两组的出血率并没有显著差异，只要EVL组有1名患者“失败”，差异就没有显著性了。相反，最大的2项研究和新近的1项研究没有包括上述引用的meta分析，显示EVL在预防初次静脉曲张出血方面与心得安和纳多洛尔相同。仔细回顾分析目前所有的数据，最近的专家组会议提出非选择性受体阻滞剂和EVL预防初次静脉曲张出血都是有效的。选择哪一种治疗因基于患者的临床特点和指标，所在地区的资源和专门技术的掌握程度。 静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张的诊断金标准是食管胃十二指肠内镜检查。会议一致建议静脉曲张大小分级应尽量从简，如（1）、如分2级（小和大），40（2）、根据形态学半定量评估（3）、根据建议以直径5mm为定值（cut-off值）进行定量分析，曲张静脉直径超过5mm定义为大曲张静脉。（4）、许多研究中心以形态学半定量分类将曲张静脉分为大、中、小三种类型（细小的静脉曲张定义为曲张静脉至少高于粘膜表面，中度静脉曲张被定义为曲张静脉迂曲但分布小于食管管腔的1/3，粗大静脉曲张被定义为曲张静脉迂曲分布超过食管管腔的1/3）。根据对曲张静脉预防试验所用的分类方法，对于中度静脉曲张的预防建议同重度静脉曲张。29 如下所示，非选择性受体阻滞剂预防中、重度静脉曲张出血的有效率超过50%。41.42 因此，推荐病人一旦诊断肝硬化，就应通过内镜检查筛查曲张静脉。由于中度、粗大静脉曲张的现患率达15-25%，经内窥镜筛查的大部分患者或没有静脉曲张或虽有静脉曲张但不需要预防治疗 。因此，需要考虑致力于研究一种模型可以不通过内窥镜进行静脉曲张风险预测。已有数项研究评估了可能预测肝硬化病人食管静脉曲张的非创伤性指标，如血小板计数，FibroTest，脾脏大小，门静脉直径，瞬时弹性成像。43，44 但是，这些非创伤性检查的预测准确性并不令人满意。在对这些指标进行大规模的前瞻性研究之前，内窥镜筛查仍然是评估食管静脉曲张的主要方法。应用Markov模型进行成本-效益分析显示对所有肝硬化患者经验性应用受体阻滞剂45或者对代偿性肝硬化的患者行内窥镜筛查，以及对没有行内窥镜检查的肝硬化失代偿患者普遍给予受体阻滞剂治疗。46 最近的一项研究显示这些治疗方案中受体阻滞剂不能预防静脉曲张的发展，且伴有明显的副作用。内镜下圈套结扎也不被认为可作为预防性治疗的另一选择。直到有前瞻性研究证实这些方法的可靠性，EGD筛查仍是目前被推荐的方法。没有或仅有轻度静脉曲张的患者行内窥镜复查的次数取决于病程的自然进程。一旦肝硬化诊断成立就应行内窥镜检查。6，41 没有静脉曲张的代偿期患者，2-3年复查一次。6 有小静脉曲张的患者，1-2年复查一次。6 肝硬化失代偿的患者需每年复查内窥镜。41，42内镜检查花费昂贵，操作时通常需要给患者应用镇静剂。因为某些其它原因（如：高血压）已经应用非选择性受体阻滞剂的患者应避免行内窥镜检查。因其他原因口服选择性受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）的患者若有静脉曲张有必要换成非选择性受体阻滞剂（普奈洛尔，奈多洛尔）。食管胶囊内镜可替代内窥镜。近期的两项初步研究显示胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全，耐受性好的手段，47，48 虽然其敏感性尚需评价。这样，如果有大型的研究结果支持胶囊内镜，那么它有望在未来食管静脉曲张的筛查上发挥重要作用。目前内窥镜仍然是诊断静脉曲张出血的主要方法。7，41 内镜诊断性检查见如下表现即可诊断静脉曲张出血：静脉曲张伴活动性出血，静脉曲张表面有白色血栓，静脉曲张表面有血凝块，或存在静脉曲张但无其它潜在的出血原因。40推荐：3 肝硬化诊断一旦成立，（Class IIa，Level C证据）应荐采用内镜筛查以诊断食管胃静脉曲张4 内镜下食管静脉曲张分类应分为小静脉曲张或大静脉曲张2类，后者包含着3级分类法（大，中，小曲张静脉）中的中等大小曲张静脉，并注意曲张静脉表面是否存在红色征（红色条纹或红色斑点）。推荐治疗 静脉曲张治疗的理论基础 表3总结了当前对于静脉曲张及静脉曲张出血的治疗方法以及它们对门静脉血流，门脉阻力，门脉压力的影响。药物治疗包括收缩内脏血管药物（垂体后叶加压素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性受体阻滞剂）和扩张静脉药物（硝酸盐）。缩血管药物可使内脏血管收缩减少门脉血流。扩血管药物理论上可降低肝内血管和/或门脉侧枝循环的阻力。然而，目前所有的扩血管药物（如异山梨醇硝酸盐）都有降低体循环血压的作用，门静脉压力的降低似乎更依赖于体循环压力降低（如：降低肝脏血流）而不是门脉阻力的降低。49扩血管药物和缩血管药物对降低门脉压力具有协同作用。50，51内镜治疗包括硬化剂治疗和内镜下圈套结扎（EVL），都是局部治疗，对门脉压力或门脉阻力均无作用。分流手术无论是TIPs（经颈静脉肝内门体分流术）还是外科手术都可为阻力增加的血管开通旁路，从而显著降低门静脉压力。表3.对于静脉曲张/静脉曲张出血不同的治疗对门脉血流，门脉阻力和压力的影响治疗门脉血流门脉阻力门脉压力血管收缩（如：心得安）扩张静脉（如：硝酸盐类）*内镜下治疗TIPS/外科门体分流术*尽管理论上，硝酸盐可以降低血管阻力，事实上，它们是通过降低平均动脉压来减少门脉血流的。A无静脉曲张的肝硬化患者一项大型的多中心，安慰剂对照，双盲试验显示对于在基线肝静脉压梯度5mmHg但没有出现静脉曲张的肝硬化门脉高压患者，非选择性受体阻滞剂没有在预防静脉曲张上没有显示有益的作用。该研究却显示治疗1年后即使HVPG只是轻度下降（与基线相比10%）的患者，其静脉曲张的进展程度也有明显降低。此外，研究还显示与安慰剂相比，噻吗洛尔可降低大部分患者的HVPG。但是与安慰剂组相比，噻吗洛尔组中有相当多的患者出现中重度的副作用（48% & 32%）。噻吗洛尔组有20名患者发生严重不良事件（18%）安慰剂组有6名患者发生严重不良事件（6%）。这些研究结果不支持在肝硬化患者中普遍应用受体阻滞剂。根据静脉曲张的自然进程，专家组达成共识代偿期肝硬化患者每2-3年随访一次内窥镜，失代偿患者需每年随访一次。建议：3.对没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐非选择性受体阻滞剂用于预防静脉曲张的进展。（Class III，Level B证据）4.对代偿期肝硬化但初次内镜检查无静脉曲张的患者，每3年需复查1次胃镜（Class I，Level C证据）。若患者出现失代偿期肝硬化的证据，必须即时行内镜检查，并以后每年复查1次（Class I，Level证据）B轻度静脉曲张没有出血病史的肝硬化患者一项评估非选择性受体阻滞剂预防初次出血的荟萃分析，分析了3项试验的结果，研究对象均为小静脉曲张的患者。35该荟萃分析显示小静脉曲张患者初次静脉曲张破裂出血的发生率很低（2年内7%），虽然应用受体阻滞剂后发病率还能降低（2年后2%），但这一改变没有统计学的意义。另两项有关非选择性受体阻滞剂在预防细小静脉曲张变为粗大曲张静脉的作用的研究则有不同的结果。第一项研究中52，治疗2年后，普奈洛尔组与安慰剂组相比变为粗大曲张静脉曲张的患者显著增多（31%&14%）。但该试验纳入的对象包含无静脉曲张和细小曲张静脉的患者，而且超过1/3的患者在随访中脱落。另一项大型多中心，安慰剂对照，单盲试验的研究显示细小曲张静脉的患者以纳多洛尔治疗后发展成粗大曲张静脉曲张的进程显著减慢（3年11%），随机分至安慰剂组的患者3年发生为粗大曲张静脉曲张的比例为37%，两组的生存率无差异。53细小曲张静脉的患者早期予普奈洛尔治疗发生静脉曲张出血的风险较低（5年12%），而治疗时已是重度静脉曲张的患者发生出血的风险较高（5年22%）。然而，出血风险降低是与患者长期维持低风险的静脉曲张（如：细小曲张静脉）有关，一旦形成粗大曲张静脉的患者再给药与所有患者都接受受体阻滞剂治疗，出血风险是相似的。53和安慰剂对照组相比较，接受受体阻滞剂治疗的患者有很大一部份因为副作用退出研究（11%&1%）。预防性使用-受体阻滞剂治疗应该仅应用于存在细小曲张静脉而且有高出血风险，即进展期肝病，曲张静脉有红色征的患者。7而其它的细小曲张静脉的患者可接受受体阻滞剂以预防静脉曲张进展，尽管其长期的益处尚未确立。对于选择不用-受体阻滞剂的患者，专家组一致认为，这些患者的内镜监测需每2年1次，失代偿期患者则需每年复查一次。建议：5肝硬化患者有食管细小曲张静脉，无出血病史但存在出血高危因素（Child B/C或曲张静脉表面有红色征），需口服非选择性受体阻滞剂预防初次区长静脉出血（Class IIa，Level C证据）6. 肝硬化存在细小曲张静脉，但从未出血病史，也不存在出血危险因素的患者，可以应用受体阻滞剂，但这种治疗的长期疗效还未确立（ClassIII，Level B证据）。7. 食管细小曲张静脉尚未出血也没接受B-受体阻滞剂治疗患者，应每2年复查内镜（Class I，Level C证据）。如存在肝硬化失代偿期证据的患者须当即行内镜检查并以后每年复查一次（Class I，Level C证据）。有细小静脉曲张并同时接受受体阻滞剂治疗的患者不必复查内镜。C.曲张静脉呈中度/粗大但没有出血病史的肝硬化患者一项包括11项试验1189名患者的荟萃分析比较了非选择性受体阻滞剂与非积极治疗或安慰剂治疗对于首次曲张静脉出血的预防作用，显示受体阻滞剂（如普奈洛尔，纳多洛尔）可显著降低曲张静脉呈中度/粗大患者首次出血的风险（治疗组14% vs对照组30%），以受体阻滞剂治疗的患者中每10人可减少1次出血事件，治疗组的死亡率也较对照组低，这一差异目前已被证实有显著的统计学意义。成本-效益研究比较了非选择性受体阻滞剂与硬化剂治疗，外科分流手术显示受体阻滞剂是预防疾病的唯一的符合成本/效益的药物治疗。55非选择性受体阻滞剂（普奈洛尔，纳多洛尔）通过减少心脏输出量（1受体作用），更重要的是通过内脏血管收缩降低门脉血流量来降低门脉压力。选择性受体阻滞剂（阿替洛尔，美多洛尔）的效果差不适宜于预防首次静脉曲张出血，肝静脉血流压力梯度12mmHg可基本上消除出血风险，提高生存率，17而肝静脉压力梯度较基线下降20%或即使下降10%，首次出血风险也有明显降低。大部分公布的研究中受体阻滞剂的剂量是根据心率是否与基线相比下降25%来调整的。然而，由于HVPG测定不能被广泛应用，而心率下降与HVPG降低无关联，58通常非选择性受体阻滞剂剂量调整至最大耐受剂量。普奈洛尔的起始剂量为20mg，2次/天（BID）。纳多洛尔的起始剂量为40mg，1次/天（QD）。随机试验的结果显示普奈洛尔的骤然停用将导致出血风险增加，需长期维持治疗。临床试验中约15%的患者有受体阻滞剂的应用禁忌症，如哮喘，胰岛素依赖性糖尿病（有低血糖事件发生）和外周血管疾病。60 肝硬化患者应用受体阻滞剂最常见的副作用是头晕，疲劳，呼吸短促。尽管一部份副作用会随着时间推移或药物减量而逐渐消失，仍有15%的患者放弃药物治疗。纳多洛尔的副作用（10%）较普奈洛尔（17%）的发生率低，然而，这两种药物疗效的直接比较还未报道。有多项随机研究比较内镜下圈套结扎与受体阻滞剂对存在高风险的静脉曲张（呈粗大曲张静脉伴或不伴红色征）患者的疗效，有2项荟萃分析都显示内镜下EVL较普奈洛尔显著减低首次静脉曲张出血的发生率，但两者的死亡率无差异，尽管EVL组的副反应显著低于普奈洛尔组（4%&13%），但该组的并发症更严重，包括10名患者出现结扎引起的食管溃疡出血（2名出现致命的不良事件）及1名患者发生由外套管引起的食管穿孔。随着多环结扎装置的应用，减少了结扎装置时外套管的使用，目前食管穿孔的并发症已较少可能发生。在受体阻滞剂组，严重不良事件（如血压过低，疲劳感，呼吸短促）在患者停止服药后相应缓解，但有10名患者停药后发生静脉曲张出血（其中2名发生致命后果）。荟萃分析中有一项近期的调查在计划的患者入组数未达到之前就不得不中止了，平均随访了18个月，因为中期分析显示普奈洛尔由于出现出血或严重副反应，“治疗失败”的患者显著多于EVL组（ 6 vs. 0）。编辑部最近在讨论这项不幸的过早中断的试验，两组的出血率并没有显著差异，只要EVL组有1名患者“失败”，差异就没有显著性了。64,65相反，最大的2项研究和新近的1项研究没有包括上述引用的meta分析，显示EVL在预防初次静脉曲张出血方面与心得安和纳多洛尔相同。仔细回顾分析目前所有的数据，最近的专家组会议提出非选择性受体阻滞剂和EVL预防初次静脉曲张出血都是有效的。选择哪一种治疗应基于患者的临床特点和指标，所在地区的资源和对所需专业技术的掌握程度。不推荐作为食管胃静脉曲张初次出血预防的治疗非选择性受体阻滞剂联合应用长效单硝基异山梨酯有协同降低门脉高压的效果，理论上比单独应用受体阻滞剂预防静脉曲张初次出血更有效。一项非双盲试验对纳多洛尔单独应用和联合长效异乐定相比较，提示联合治疗组显著降低初次出血的发生率。这些结果在随访55个月后一直保持，但在生存率上两者无差异，然而，最近2项大型的安慰剂与双盲对照试验未能证明这些结果，而且联合治疗组出现较多的副作用而受到关注。因此，在没有进一步有效的证据出现前，不推荐受体阻滞剂联合应用长效单硝基异山梨酯在预防初次曲张静脉出血中的应用。联合非选择性受体阻滞剂螺内酯（螺内酯通过减少血浆容量和内脏血流降低门脉压力）的治疗最近在一项与安慰剂双盲比较的初级试验中得到验证，结果显示安体舒通在预防曲张静脉初次出血中没有增加纳多洛尔的效果。最近一项随机但无安慰剂对照的研究评介了非选择性受体阻滞剂联合ELV在预防曲张静脉初级出血中的作用，对象为无论有否肝硬化但都存在高危的曲张静脉患者，结果显示两组患者在出血发生率和死亡率上无差异，即使EVL单独治疗组在曲张静脉的再现率上多于联合治疗组，但联合治疗组的副作用的发生率更多，因此，ELV联合非选择性受体阻滞剂治疗没有被推荐。一项研究显示长效单硝酸酯单独应用预防曲张静脉初次出血的作用与普萘洛尔同样有效，然而，对入组这项研究的患者的长期随访的研究中显示年龄大于50岁的患者有较高的死亡率。长效单硝酸酯是一种有效的静脉扩张剂，通过加重肝硬化患者的血管扩张状态可能导致死亡率增加，如同应用其他血管扩张剂如氯沙坦所作的短期血液动力学试验的结果。事实上，最近一个多中心的试验对133个伴静脉曲张并且对受体阻滞剂有禁忌症或依从性差的肝硬化患者，随机分至长效异乐定组（67人）和安慰剂组（66人），结果令人惊讶地显示长效异乐定组12年内初次出血的可能性高于对照组（P=0.056），而两者的生存率无差异。副作用也更多见于ISMN治疗的患者。这些结果在另一次对伴有腹水的肝硬化患者的随机研究中得到进一步的支持。因此不建议硝酸酯类单独应用于肝硬化病人。外科门体分流术虽然在预防初次静脉曲张出血中非常有效，但是血流从肝脏的分流随之带来更多的肝性脑病和较高的死亡率，这些结果在TIPS中同样发生。因此，不建议在静脉曲张初次出血的预防中应用分流术（包括外科或TIPS）.内镜下硬化剂治疗结果有争议，早期研究显示结果尚有希望，以后研究的结果显示是无益的，一次前瞻性、随机、多中心研究比较内镜下硬化剂治疗与空白对照研究对曲张静脉初次出血的预防作用，由于硬化剂疗法较对照组出现的死亡率显著增高，而在研究开始后22.5个月被迫中止。因此，不建议应用硬化剂疗法预防静脉曲张初次出血。建议：8、中度/粗大静脉曲张虽然没有出血，但存在1项出血的高危因素（Child B/C或内镜下曲张静脉有红色条纹），推荐使用非选择性B受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）；或用内镜圈套结扎以预防初次出血（证据级别：1A）9、对急性曲张静脉出血，推荐在12小时内作内镜进行诊断，用EVL或硬化剂治疗曲张静脉出血（证据级别：1A）在伴有中/粗大静脉曲张时没有出血但有一个高出血风险（Child B/C级或内镜下曲张静脉有红色征），非选择性受体阻滞剂（普纳洛尔或纳多洛尔）或内镜下套扎可应用于预防曲张静脉初次相互学（ClassI,levelA）9、中度/粗大静脉曲张但没有出血，也不存在出血的高危因素（ChildA，内镜下曲张静脉无红色征），建议用非选择性受体阻滞剂（普纳洛尔或纳多洛尔），对受体阻滞剂应用上有禁忌症或者不耐受，不依从的患者可考虑用圈套结扎。（证据级别：ClassI,levelA）10如果患者应用非选择性受体阻滞剂，则应将药物调解到病人能够耐受的最大剂量，不必要进行内镜随访检测，如果患者用内镜下曲张静脉套扎治疗，则需12周重复治疗一次直到血管闭塞为止。血管闭塞后13个月进行首次内镜监测，以后每612月进行内镜监测以观察曲张静脉有否复现（证据级别：ClassI,levelC）。11不建议应用硝酸酯类（单独应用或联合受体阻滞剂）、分流手术或硬化剂疗法在静脉曲张初次出血的预防（ClassIII,levelA）D肝硬化伴急性曲张静脉出血对急性曲张静脉出血的患者实施包括综合措施和特殊处理的治疗对策，已经在全球得到能改善患者生存结果的共识。D1.综合措施（一般的预防）若怀疑有急性曲张静脉出血的患者，应收入重症监护病房进行复苏和治疗，初始复苏基本处理包括病人气道的评估以及开通外周静脉通路。血容量的补充应迅速而谨慎进行，目标为维持血液动力学的稳定和血红蛋白接近8g/dl，这项建议是基于试验研究显示恢复大量丢失的血容量造成门脉压力增加到高于基线的水平，引起再出血和死亡增加。同样在复苏中，氯化钠溶液应避免使用过多，因为这可能加速静脉曲张的再次出血，也可能加重或参与腹水或液体在其他血管外部位的积聚。假如血液误吸入气管可能发生，则需要在内镜检查前，尤其是对合并肝性脑病的患者，需要择时或紧急进行气管插管以保护气道。 对有明显凝血机制障碍和/或血小板减少的病人应该考虑输注新鲜血浆和血小板。rFVIIa(重组VIIa因子)对肝硬化伴胃肠道大出血患者未能显示出优于标准治疗的疗效。虽然事后比较分析（post hoc analysis）提示对Child-Pugh B/C 的肝硬化的亚组患者输注rFVIIa可显著减少曲张静脉出血控制失败的比例，但在进一步的研究证实前，这一昂贵治疗还不能被推荐在凝血障碍和曲张静脉出血的患者应用。 肝硬化伴上消化道出血具有发生严重细菌感染的高风险（自发性细菌性腹膜炎和其他感染），而后者与曲张静脉早期再出血和较高的死亡率相关联。虽然肝病程度并不严重（如：ChildA）的患者发生细菌感染的的危险也在增加，但无疑严重肝病（如：Child B/C）的患者的风险是最高的。在肝硬化伴上消化道出血有或没有腹水病人给予短期抗生素预防应用显示不仅可减少细菌感染的机会，而且提高生存率。 这种生存率的改善部分归因于曲张静脉出血的患者接受预防性抗生素用药后早期再出血的发生率降低。因此，短期预防性应用抗生素应是所用伴有急性曲张静脉出血的肝硬化病人的标准治疗。推荐使用的抗生素方案为诺氟沙星400mg口服，一日两次，连续7天。诺氟沙星口服用药的机理是喹诺酮药在肠道吸收差，可选择性根除（至少减少）来源于肠道的革兰氏阴性菌。然而，喹诺酮类抗生素抗菌谱相似，因此也可建议应用环丙沙星。当口服不能进行时，可能通过静脉给予喹诺酮类药物。给进展性肝硬化（Child B/C）伴上消化道出血的病人应用头孢曲松1g/日，静脉输注，在预防细菌感染（大多为革兰氏阴性菌感染）上较口服氟哌酸更加有效。D2 控制曲张静脉急性出血和预防早期出血的特殊措施药物治疗方便实用，一旦疑及存在曲张静脉出血，甚至在内镜检查获得诊断前，就可立即使用。对急诊内镜下曲张静脉硬化治疗和药物治疗（加压素硝酸酯甘油，特利加压素，施他宁或奥曲肽）的比较研究显示，两者疗效相似，但药物治疗的副作用较少。因此，建议药物治疗应作为曲张静脉出血的一线用药。-受体阻滞剂由于会降低动脉血压，对出血时出现的生理性心率增加应答迟钝，因此不能应用在急诊出血的处置。血管加压素是最有力的内脏血管收缩剂，能减少血液流向所有的内脏器官，从而导致门脉血流的减少，降低门脉压力。由于血管加压素和强力收缩血管的特性相关的多种副作用，包括心脏和外周缺血，心律失常，高血压及肠缺血，从而限制了其在临床的应用。 联合硝酸酯类可增强血管加压素的疗效和安全性，但联合治疗的副作用仍然高于特利加压素、施他宁或生长抑素类似物。因此，血管加压素仅仅以最大有效剂量持续应用24小时以减少副作用的发生。血管加压素应以0.20.4单位/分持续静脉滴注，最大剂量可以加至0.8单位/分。这一剂量通常是联合硝酸甘油持续静脉给药，后者以初始剂量40ug/分，并可增加剂量最高达400 ug/分，以剂量调整到维持收缩压大于90mmHg为宜。特立加压素是血管加压素的合成类似物，具有长效的生物活性和较少的副作用，能够有效地控制急性曲张静脉出血，减少死亡率。特利加压素初始剂量每4小时2mg静脉推注，一旦出血控制，剂量可改为每4小时1mg静脉推注。生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽在药物剂量下也可导致内脏血管的收缩，虽然人们一直认为其作用是由于抑制了血管舒张肽释放（主要是高血糖素）的结果，但最近研究显示奥曲肽有一种局部血管收缩的作用。生长抑素及其类似物的优点（如奥曲肽和伐普肽）是安全，能连续应用5天甚至更长时间。奥曲肽开始以50ug静脉推注，后以50ug/h静脉维持。生长抑素的用法是以250ug静脉推注后，以250ug/h静脉维持，伐普肽的用法是以50ug静脉推注后，以50g/h静脉维持。有关奥曲肽疗效的荟萃分析结果是有争议的。和特立加压素比较，奥曲肽单独应用时作用短暂，原因是在给药过程中出现快速耐药，因而奥曲肽只能作为内镜治疗的辅助用药。药物治疗，尤其是安全的药物治疗，应该在考虑曲张静脉出血的诊断时立刻开始。内镜检查应在患者入院后（如：12小时内）尽快实施，如静脉曲张出血诊断被确认，应给予内镜下治疗。对内镜下治疗手段的评估。一项包括10个随机对照试验， 404患者的荟萃分析显示，在控制初次出血上，EVL明显优于硬化治疗。此外，这项荟萃分析中的一份研究显示虽然ELV和硬化治疗后可迅速造成HVPG的显著增加，但患者的HVPG在ELV治疗后在48小时降低到基线水平，而在硬化治疗后的5天观察期内仍保持显著升高的水平，因此，建议对急性食管曲张静脉出血应选择内镜下ELV，当然，在没有ELV这项技术情况下建议选择硬化剂疗法。药物和内镜治疗的联合应用是急性曲张静脉出血最合理的治疗方法。药物应用由于副作用小可以持续使用5天，但这期间再出血的风险是最高的。一项荟萃分析显示与内镜单独治疗（硬化或套扎）比较，内镜联合药物（奥曲肽、施他宁、伐普肽）治疗可改善对初次出血的控制和5天的止血，而在死亡率和严重并发症方面无差异。补救治疗尽管可以使用紧急内镜和药物治疗控制静脉曲张出血，但是仍有1020的静脉曲张出血患者可能难以控制或者早期再次出血。HVPG升高20mmHg（检测24小时存在）预示着治疗的失败。对内镜和药物治疗失败的患者，分流治疗如门体分流术（适用于ChildA级患者）或者TIPS作为补救治疗方法已经证明临床有效。一项收集长达30年间对未筛选的肝硬化患者的手术研究报道表明，曲张静脉出血在8小时内实施门体分流术能较全面地控制出血和减少死亡率。但这种方法在其他治疗组没有被证明有效，也没有广泛应用。最近，一项小型试验建议早期施行TIPS（在出血24小时内）可以明显提高高危患者（定义为HVPG20mmHg伴有急性静脉曲张出血）生存率。早期施行TIPS术还需要经过更多患者更长时间的证实才能被推荐。门体分流术和TIPS的应用效果依赖于当地施行者的经验技术。球囊填塞（三腔二囊管）能非常有效的暂时控制80曲张静脉出血患者的急性出血，但具有潜在地致命性并发症，例如误吸，食管迁移，坏死，穿孔，并发症伴随的死亡率高达20。因此，只限用于曲张静脉出血未控制并计划24小时内有进一步确定性治疗（TIPS）的患者。强烈推荐在三腔管使用时加强气道的保护。建议：12肝硬化引起的急性消化道出血是一种急症，需要立刻补充血管容量和输血，以保持血红蛋白8g/l（Class I,Level B）。13.对肝硬化合并消化道出血的患者（Class I,Level A）中使用短期抗生素的预防用药（最多七天）。推荐方案为：诺氟沙星（400mg Bid）口服，对不能口服给药的