第二章 合成路线设计与合成方法-simplified.ppt

第2章合成路线设计与合成方法 2 1 1合成路线设计的意义有机合成大师R B Woodward 1965年诺贝尔奖得主 在有机合成中充满着兴奋 冒险 挑战和艺术 著名有机合成化学家斯蒂尔 WCStill 一个复杂有机分子的有效合成路线的设计是有机合成中最困难的问题之一 RobertB Woodward 1917 1979 R B Woodward 合成对象是不能变动的 既不能单凭勤恳 也不能仅凭灵机一动就进行工作 而必须按照计划来进行 合成路线设计的重要性 Palytoxin Kishi 1994 VitaminB12 Woodward 1973 颠茄酮 tropinone 的合成 合成路线设计的重要性及其魅力R Willstatter 1915年诺贝尔奖获得者 1896年完成 21步 总产率0 75 英国化学家R Robinson 1947年诺贝尔奖获得者 1917年完成 3步 90 产率 美国哈佛大学的科里 E J Corey 教授 1990年诺贝尔化学奖得主 合成子法 SynthonApproach 如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线无机化合物和材料的合成来说 现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用 当代合成路线设计 E J Corey 1928 2 1 2合成路线设计的基本方法 解决合成问题时常采用的三种策略 原料决定 起始原料 反应 目标分子 反应决定 反应 目标分子 起始原料 目标分子决定 反向合成分析 2 1 3合成路线的评价 合理的反应机理 即从单元反应来分析应该是可行的 其组合能够达到合成所需化合物的目的合成效率高 即力求减少副反应以提高产品的收率 合成路线简捷 反应步骤的长短直接关系到合成路线的经济性 一个每步产率为90 的十步合成 全过程的总产率仅为35 而五步合成 则总产率可提高为59 若合成步骤仅三步时 其总收率就升高为73 因而应尽可能采用短的合成路线 原料 试剂等来源便宜丰富温和的反应条件和操作简便安全尽可能符合绿色合成的原则 原子经济性 无毒或少毒 污染尽可能少 2 2逆向合成法 Retrosynthesis 与合成子 Synthon 碳链的构筑方法有三类 利用碳负离子 亲核试剂 电子给与体donor 与碳正离子 亲电试剂 电子接受体acceptor 的结合 例如 利用碳中心自由基的偶合反应 利用周环反应来形成新的碳链或碳环 1 甲基负离子显然为给电子的合成单元 被称作给电子合成子 简称d 合成子而甲基正离子显然为接受电子的合成单元 被称作受电子合成子 简称a 合成子自由基反应过程 可以看作两个甲基自由基的结合 甲基自由基被称作自由基合成子 简称r 合成子具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体 syntheticequivalents 2 2 2常见的a 合成子和d 合成子 a 合成子又可以细分为a0 an合成子 d 合成子分为d0 dn合成子 依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子编号分类 a3 C3 C2 C1 FGd3 C3 C2 C1 FGFG functionalgroup d 合成子 d0合成子 ROH RSH失去一个质子 d1 合成子 常用d1合成子的合成等价体有 CH3NO2 CH3SOCH3 CH3SO2CH3 HCN R3SiCH2Cl Ph3P CH2RX 硫叶立德试剂 和硫代缩醛等 d2 合成子 常用的合成等价体有 RCH2CHO RCH2COPh RCH2CO2Et CH2 CO2Et CH3COCH2CO2Et和CH2 CN 2等常用的强碱主要有 叔丁醇钾 pKa 20 二异丙基胺锂 LDA pKa 40 丁基锂 pKa 40 氢氧化钠 pKa 16 碳酸钾 pKa 10 d2 合成子羰基化合物与碱作用 区域选择性 具有活性 H的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后 形成的亚胺负离子也属于d2 合成子 具有活性 H的羧酸与氨基醇反应后可以得到2 噁唑啉 2 oxazoline d3 合成子及其合成等价体 环丙烷衍生物也可作为d3 合成试剂 a 合成子 受电子烷基合成子R 可以看作是由R X发生C X键异裂后产生的 羰基正离子是具有代表性的a1 合成子 其合成等价体包括酰氯 羧酸酐 羧酸 酰胺和黄原酸酯以及O 三烷基硅基硫代半缩醛 常见的a2 合成子主要有 羰基正离子和 羟基正离子 相应的合成等价体是 卤代羰基化合物和环氧乙烷及其衍生物 它们分别可以通过羰基化合物的卤化或烯烃的氧化得到 此外 不饱和硝基化合物也是a2 合成子的合成等价体 常见的a3 合成子主要有 羰基正离子 相应的合成等价体是 不饱和羰基化合物 不饱和羧基化合物和 不饱和腈 烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为a3 合成子结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当a4 合成子的合成等价体 2 2 3极性转换 umpolung a 合成子的合成等价体 经过适当的化学反应后 可以转化成d 合成子的合成等价体 反之亦然 所有导致合成子类型改变的过程 被称作极性转换 杂原子的交换 杂原子的引入 简单化合物的逆向合成分析 retrosyntheticanalysis 逆向合成分析的基本知识逆向合成分析 目标分子 TargetMolecule C B 起始原料 StartingMaterial 合成路线 起始原料 StartingMaterial B C 目标分子 TargetMolecule 目标化合物的逆向合成分析 断开 Disconnection 目标化合物断开的合理性 b断开方式合理 a断开方式不合理 两种断开均合理 但b优于a 能最大程度地消除副反应发生 逆合成导出的合成路线不止一种 应认真分析比较 得出最合理的路线 为了更加合理地对分子进行切断 常常采用下述手段 官能团的连接和重排 connectionandrearrangement Con Rearr 官能团的互换 functionalgroupinterconversion FGI 官能团的添加 functionalgroupaddition FGA 官能团的移去 functionalgroupremoval FGR 简单化合物的逆向合成分析 单官能团 双官能团分子 1 2 双官能团分子有时需要通过FGI和FGR法进行反合成分析 羟基羰基化合物以及 不饱和化合物的切断 这类化合物有如下切断规律 切断 键 碳加两个氢 碳上变为羰基 1 3 双官能团分子 通常可以利用a1 合成子和d2 合成子 可通过Claisen缩合反应成键 在特定情况下 也可以用a2 合成子和d1 合成子的组合方式进行切断 1 4 双官能团分子通常可以利用a2 合成子和d2 合成子的组合方式进行切断 1 4 双官能团分子也可以通过a3 合成子和d1 合成子的组合方式进行切断 1 5 双官能团分子通常可以利用a3 合成子和d2 合成子的组合方式进行切断 Michael加成反应是主要的手段 利用分子的对称性进行切断 鹰爪豆碱 杜冷丁 合成路线实例 合成路线设计的程序 认出目标分子的官能团及其逻辑变化关系依据已知的可靠方法进行切断 必要时采用FGI产生合适的官能团以供切断a 由两种官能团结合形成的官能团 先拆回原来的官能团b C X键处c 1 n型的二基团处d 链的分支处e 环内处 利用成环反应 f 连接芳环与分子的其它部位的键g 紧邻羰基的键必要时重复进行切断 以便获取更易得的原料 2 3分子设计和分子工程 分子设计与分子工程的基本概念分子设计是指在已有有关结构与性能关系的理论指导下 以合成特定结构或性能的化合物或分子聚集体为目标 在原子和分子水平上对目标物合成路线及其合成方法进行设计的理论和方法 分子工程分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结合 按照某种特定需要 在分子水平上实现结构的设计和施工 结构主要代表原子在空间相互结合成分子或其他化学实体的方式我们还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理分子工程学是一个涉及物理 化学 材料 生物学以及微电子工程学的交叉学科 分子组装所谓分子组装是指按照分子工程原理 从原子和分子出发 由小到大 向上 smallupward 应用化学合成和组装等方式进行操作 在较温和的控制条件下分阶段地将分子基块 分子组元 有序地组装出所需的分子聚集体 介观体系 当代的科学技术发展表明 比起零维的原子或离子来 分子聚集体的排列次序及组合方式 即物理上的所谓有序性对其性质和功能有着重大影响 极性分子及其不同有序聚集体的分子取向示意图 由一种取向转成另一种取向 要采取分子组装的方法 分子设计与分子工程的发展 现代有机合成的发展趋势之一就是以分子识别作为设计 合成 组装有机分子的基础 所谓分子识别是指分子互补性 分子互补性使有机分子在弱作用力的推动下能够组装为超分子聚集体 分子识别 或互补性 指导下的有机分子设计 无论我们是想模拟某个生物模型 还是要组装某种纳米材料 都要求我们对于模拟对象的作用过程及其分子结构基础有所了解 对互补的双方 主体和客体 受体和供体 的结构关系要有预先的设定 在设计分子的结构时 要同时考虑它的功能 目前 分子设计主要应用于药物合成与功能材料的制备 生命科学和材料科学已进入分子时代 分子设计在生命科学和材料科学中可以大显身手 通过分子设计 可以提高寻找具有特定性质或功能的分子或分子聚集体的命中率 药物分子设计对创新药物的研制十分重要 它可以使大量的筛选工作减少一些盲目性 它根据治疗某种疾病的需要 采用数据库搜索的算法去寻找新型的药物分子 并采用新发展从头设计法 经过设计 合成 测活的多次循环 有可能得到能用于治疗某种疾病的药物 组合化学合成 CombinatorialChemistry 组合化学也称组合合成 它利用组合论的思想 将各种化学构建单元 buildingblock 通过化学合成衍生出一系列结构各异的分子群体 并从中作出优化筛选 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的 组合化学技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化 是近年来科学上取得的重要成就之一 组合化学的基本原理 传统化学中 化合物被单独制备 组合化学中 起始原料范围内所有产物都有被制备的机会 组合化学不是单一的一种技术 它包含一系列的化学技术 它是一门交叉学科 以有机化学为基础 与生物化学 药物化学密不可分 并涉及数学 物理和计算机多门学科而传统有机合成方法是对单个分子分步合成 在数量上处于低层次的 合成速度太慢 无法满足对化合物量的需要 组合化学的实例 组合化学将化学合成 组合理论 计算机辅助设计及机械手结合一体 并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思 根据组合原理 系统反复连接 从而产生大批的分子多样性群体 形成化合物库 compoundlibrary 然后 运用组合原理 以巧妙的手段对库成分进行筛选优化 得到可能的有目标性能的化合物结构的科学 要合成大量的化合物 目