白血病20101012.doc

白血病一、临床部分1概述白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”。 人体的造血细胞在致癌因素的作用下发生“癌变”，造成大量的幼稚细胞广泛而没有控制的增殖，出现于骨髓及其它组织器官中并进入周围的血液，就形成了白血病。病人表现出贫血、发热、出血、感染等症状，有的病人会出现淋巴结、肝、脾肿大、胸骨压痛等症状。其特点是骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核被明显吸附，该病居年轻人恶性疾病中的首位，原生性病毒可能是神经性负感组织增生，还有许多因素如食物的矿物放射性化、毒化（苯等）或药物变异、遗传素质等可能是致病的辅因子。根据白血病细胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分为急性和慢性两大类。白血病是造血系统的恶性肿瘤，是前沙俄日本最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查，各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性增生，可进入血循环、并浸润到全身各组织脏器中，临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。白血病原发病患者中，女性多于男性。其特征为白血病细胞在骨髓及其他造血组织中呈恶性、无限制地增生，浸润全身各组织和脏器，产生不同症状；周围血液血细胞有量和质的变化。每天骨髓能产生上百亿个新的血细胞，大多数为红细胞。而患有白血病的人体内产出的白细胞比实际需要的多，且多数的白细胞是不成熟的，为幼稚细胞，其存活期比正常情况下长。尽管这种白细胞数量很大，然而却不能像正常白细胞那样抗感染。体内这种白细胞的增多，会直接影响一些重要器官的功能，影响正常健康血细胞的产量。由于肿瘤细胞恶性增生，抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，很容易受伤、出血、感染。2分类根据增生细胞类型，可分为粒细胞性、淋巴细胞性和单核细胞性三类。主要表现为感染、发热、贫血和出血。按白血病细胞分化程度可分为急性及慢性两大类。2.1 急性白血病急性白血病是一组造血组织的原发恶性血液病，其特征是在骨髓及其他造血组织中有广泛的白血病细胞异常增生及浸润其他组织器官，导致正常造血功能衰竭，表现为正常造血细胞显著减少。临床主要表现为发热、出血、贫血、肝、脾、淋巴结肿大。一般认为本病的发生与电离辐射，某些化学制剂、药物、病毒和遗传因素有关，还受机体免疫状态及体液因素的影响，导致造血细胞恶性变，恶变的白血病细胞无限增殖并浸润骨髓及其他组织，最终致正常造血细胞显著减少，出现无法控制的出血及感染而死亡。发病急，骨髓和外周血中主要是原始细胞，若不治疗病人常于半年内死亡。根据白血病细胞的类型，临床上又分为急性淋巴细胞性白血病（ALL） 和急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）两大类，每类又有几型。目前国内外通用的分型如下：ANLL分为8型：急性髓性白血病未分化型(M0)、粒细胞白血病未分化型（M1）、 粒细胞白血病部分分化型（M2）、早幼粒细胞型（M3）、粒-单核细胞型（M4）、单核细胞型（M5）、红白血病（M6）、巨核细胞型（M7）。急性髓性白血病（AML）临床将AML分为7个亚型。M1（急性极未分化型原始粒细胞白血病）：以未分化或低分化原始粒细胞增生为特征，原始粒细胞分型和型。型细胞胞浆内无颗粒；型细胞胞浆内含少数嗜天青颗粒或Aoer小体。原始粒细胞型+型90%，早幼粒成熟粒细胞，单核细胞在10%以下。M2（急性部分分化型原始粒细胞白血病）：又分为2个亚型。M2a，骨髓中原始粒细胞30%，单核细胞10%；M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒增生为主，此类细胞30%。M3（急性早幼粒细胞白血病）：以异常早幼粒细胞增生为主，常30%，分为2个亚型，M3a为粗颗粒型，M3b为细颗粒型。M4（急性粒、单核细胞白血病）：此型骨髓和外周血中者存在不同比例的粒系细胞和单核系细胞，分为4个亚型：M4a以原始细胞和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞20%；M4b以原、幼单和单核细胞增生为主，原始和早幼粒20%；M4c原始细胞既具有粒系，又具有单核细胞系形态特征者30%；M4eo除上述特征外，有嗜酸颗粒粗大的而圆，着色较深色嗜酸粒细胞占5%-30%。M5（急性单核细胞白血病）：骨髓中单核系细胞80%，包括原始单核，幼稚单核及成熟单核细胞分为2个亚型。M5a（未分化型）原始单核80%。M5b（部分分化型）原始细胞和幼稚单核细胞30%，原始单核50%，原始粒细胞或原幼单30%，血片中原始粒或原单细胞75%。M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓或外周血中原始幼稚巨核细胞30%，分为2型未分化型，骨髓中原巨核细胞30%，分化型，骨髓及外用血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。 ALL分为L1 、L2和L3型，近年来又根据细胞的免疫学特点分为T、 B、前B、普通型和未分化型。L1型：以小淋巴细胞为主，胞浆极少，高核，浆比例，核形规则，染色质均匀致密，核仁不清晰。L2型：大多数细胞体积是小淋巴细胞的2倍，部分细胞大小有明显异质性，胞浆中等，嗜碱，染色质呈弥漫细致或密块状，核仁清晰，一个或多个。L3型：由均匀一致的大细胞组成，胞浆丰富，深嗜碱，含多数明显室泡，核圆形，染色质细而致密，核二清晰，一个或多个。上述分型与临床预后关系密切，L1型的预后较L2型好，L3型难获缓解，预后差。特殊类型急性白血病低增生性急性白血病：外周血呈全血细胞减少，偶见原始细胞，一般无肝、脾肿大，骨髓增生减低，有核细胞减少，原性细胞30%，骨髓活检增生低下。成人T淋巴细胞白血病，有浅表淋巴结肿大，外周血多形核淋巴细胞占10%以上，属T细胞型。浆细胞白血病：外周血中浆细胞20%或绝对值2.0109/L；骨髓象浆细胞明显增生，原始及幼稚浆细胞明显增多，伴形态异常。肥大细胞白血病：临床有白血病或肥大细胞增生症的表现，有淋巴结，肝或脾肿大，外周血中有肥大细胞，骨髓像中肥大细胞明显增生，占有核细胞的50%以上；尿中组织胺增多。嗜酸粒细胞白血病，血象中嗜酸粒细胞明显而持续增多，多数高达60%，异常有幼稚型嗜酸粒细胞，骨髓中嗜酸粒细胞增多，形态异常，核左移，有多各阶段幼稚嗜酸粒细胞。嗜碱粒细胞白血病，血象中嗜碱粒细胞明显增多，异有幼稚型嗜碱粒细胞，骨髓中可以大量嗜碱粒细胞原性粒5%，嗜碱早、中、晚幼粒细胞亦增多，有核左移现象。混合细胞白血病，指急性白血病中髓细胞系和淋巴细胞系共同累及的一组疾病。按细胞来源和表达不同可分为3型。a.双表现型白血病，每个细胞能同时表达髓细胞系和淋巴细胞系特征。b.双克隆性白血病，白血病细胞不均一、一部分表达髓细胞系特征，另一部分则表达淋巴细胞系特征。c.双系列型白血病，与以双克隆型白血病相似，但这两部分白血病细胞系来自同一多能干细胞。中枢神经系统白血病，1）有中枢神经系统症状和体征，2）有脑脊液的改变，涂片中见到白血病细胞，3）排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改变。病人常突然发生贫血、感染和出血及肝脾、淋巴结肿大和胸骨压痛，血常规和骨髓检查可确定诊断。近年来疗效有较大提高，有些病人已治愈，除输血和抗感染等对症支持治疗外，联合化疗是当前主要的治疗方法，由于新的有效化疗药物的不断涌现和联合用药方法的改进，完全缓解率已达80以上；另外分化诱导剂维甲酸等可使早幼粒白血病细胞分化诱导成熟，疗效显著，是近年来的重要发现；骨髓移植可获痊愈，但仍有一些问题尚待解决。患者常突感畏寒、发热、头痛、乏力、衰竭、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹胀，常有皮肤、鼻、口腔、齿龈出血，严重者可有呕血、便血、尿血、眼底及颅内出血等，并出现进行性贫血，发展极为迅速。疗效根据类型和发现的时期不同而不同。患者越年轻缓愈率也就越高。这里的缓愈指的是患者体内不再有癌细胞，骨髓表现正常。 自50年代起，由于化学疗法取得了重大进展，更多的人存活时间更长了。对于成人的淋巴性白血病（ALL），其缓愈率在80-90之间，若完全治愈的话，有40的患者还可再多存活5年；对于骨髓性白血病（AML），其缓愈率在60-70之间，若完全治愈，有20的患者至少还可存活3年。对于该病患者，最紧要的是先控制住病情。患者必须住院进行化学治疗，给予高热量、高蛋白、高维生素饮食，注意口腔卫生，加强护理，进行无菌隔离，定期处理以防感染。因为白血病患者的健康血细胞数量很少，通常要进行血液和血小板输送，以增强自然免疫功能和止血能力。患者还要接受输一些其他药品以防化学治疗过程中出现的一些副作用如恶心、呕吐等。 ALL型患者在医院进行几个星期的治疗便可等到满意的缓愈。要控制病情，患者还要继续接受1个月或更多时间的低剂量的化学治疗和辐射治疗，以彻底清除癌细胞。对于急性骨髓性白血病（AML）最好的办法是延长其缓愈朗，能否痊愈取决于骨髓移植的成功与否，骨髓移植必须组织类型相容，遗传特点近似，通常选其家庭成员作为骨髓捐献者。骨髓移植分三个时期：准备期、手术期、恢复期。首先控制患者的癌变白细胞，通常采取化学疗法，有可能的话用机械方式把癌细胞从血液中分离出来。手术期内，通过化学方式把骨髓清洗干净，以避免与新注人的骨髓相排斥，然后接受捐献者大约一汤匙的骨髓。恢复期是最为危险的时期，新植入的骨髓还没有开始生产白细胞，病人随时都有可能因感染而致死。直至2-6个星期之后，新骨髓才开始有效地生产血细胞。骨髓移植非常昂贵并且危险性极大，但它给AML型患者以及ALL型复发患者一个很好的生存机遇。2.2 慢性白血病起病缓慢，早期多无症状，常在看其他疾病验血时无意中发现，根据细胞类型又分为慢性粒细胞性白血病（CML）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）两大类 。CML常有明显脾肿大，白细胞计数常高达 100200109升(L)，骨髓粒细胞极度增生，以成熟和中、晚幼粒细胞为主，90 以上有特征性的费城（ph1）染色体。治疗可用羟基脲和马利兰，近来发现干扰素 -2b有较好疗效，还能消除ph1染色体，骨髓移植可望治愈。CML 晚期可急性变，治疗同急性白血病，但预后更差。慢性髓性白血病（CML），CML是由多能干细胞突变引起的一种克隆性疾病，以成熟粒细胞及其前质包括粒系，单核系、红系和巨核细胞系及一些B淋巴细胞系增生和蓄积为特征。根据病程发展临床分三个阶段：慢性期、加速期、急变期。慢性骨髓性白血病(CML)是较为棘手的一种，因为此病一旦发展无法控制，一般仅能存活4年。 慢性淋巴性白血病(CLL)进程缓慢且通常为老年人患有，一般的治疗趋向于保守治疗。随着症状消失，该种病也就无需治疗了。如果淋巴结或其他器官出现肿胀，可通过一些口服化学性药品加以控制，所有CLL型患者都能过正常人的生活。在没有发展为急性血癌之前，口服药可有效地控制。CML型患者的症状达好几年，CML型患者若摄取干扰素，还可把生命延长的更长。但不管如何治疗，所有的CML型白血病最终都要发展为急性白血病，所以大夫一般建议患者进行骨髓移植。化疗对于白血病患者是基本的治疗，接受化学治疗的病人都经历了副作用的不适。许多放松疗法-包括针灸、按摩、瑜珈、气功、药物或程序肌肉松弛都可帮助减轻化疗引起的疼痛及恶心。同时注意摄取一些能增强免疫能力的维生素、营养物质和其他中药。慢性淋巴细胞性白血病（CLL），CLL是一种以血、骨髓、淋巴结、肝、脾和其它器管中成熟淋巴细胞增殖和蓄积为特征的高度变异性疾病。临床分T细胞型和B细胞型两种。CLL 常有肝脾和淋巴结肿大，白细胞计数多为1550109L，骨髓淋巴细胞极度增生，主要是成熟淋巴细胞，早期常不需要治疗，而有明显淋巴结肿大、贫血、血小板减少者可用瘤可宁，也可放疗，近年来发现干扰素亦有一定疗效。主要死亡原因是骨髓衰竭和感染，骨髓衰竭是疾病终末期的表现，难以治疗，但积极预防和控制感染会延长寿命。2.3 全髓白血病全髓白血病是一种以骨髓白细胞、红细胞及巨核细胞三系同时异常增生为特征的白血病，极少见，常继发于放、化疗后及MDS。临床表现常有发热、贫血和出血。多数病例肝脾不肿大或轻度肿大。病情进展迅速，疗效差，生存期短，预后不良。检验：凡具有M6的条件，骨髓巨核细胞过度增生，可达正常的10倍或更多，幼稚型巨核细胞占10%，变异型巨核细胞占30%，即可诊断本病。全髓白血病的确诊：1血象：Hb多为中至重度降低，血片中可见幼粒及有核红细胞。血小板减少，也可正常或增高，但有形态和功能异常。网织红细胞正常或增高。2骨髓象：增生极度活跃或明显活跃。红细胞、粒细胞及巨核细胞三系同时异常增生且伴有形态学改变。幼红细胞呈巨幼样改变，伴多核、核分叶、核破裂等畸形变，分裂象易见，粒系细胞明显左移，多有核质发育不平衡。巨核系细胞显著增多，可大于1000个/全片，幼稚型比例增高，可见病态巨核细胞（如分叶过多）。3组化染色：有核红PAS（+），铁染色正常。4免疫学检验：有红系，粒单系及巨核细胞系的免疫表型，提示病变在髓系干细胞较早分化阶段，故属粒系干细胞病。2.4 骨髓增生异常综合征（MDS）MDS是一种造血干细胞增殖分化异常的综合征。其特征为贫血，可伴感染或出血，血象呈全血细胞减少，或任何一系或二系血细胞减少，骨髓呈现增生活跃或明显活跃，少数也可增生减退。三系血细胞有明显的病态造血，原始粒或早幼粒可增加，但来达到急性白血病的诊断标准，本病亦称为白血病前期。原发性MDS原因未明，继发性MDS与某些血液血，接受放化疗等因素有关，使骨髓造血干细胞呈恶性克隆生长，骨髓处于无效造血状态。该病菌分为5个亚型难治性贫血（RA）伴环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（RAS）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）转化中的原始细胞增多性难治性贫血（RAEB-t）慢粒-单核细胞白血病（CMML）2.5 混合性白血病是一组本质有相当大区别的急性白血病，指急性白血病中髓细胞系和淋巴细胞系共同累及的一组疾病。3病理主要表现有白血病细胞的增生与浸润。非特异性病变则为出血及组织营养不良和坏死、继发感染等。白血病细胞的增生和浸润主要发生在骨髓及其他造血组织中，也可出现在全身其它组织中，致使正常的红系细胞、巨核系细胞显著减少。骨髓中可因某些白血病细胞增生明显活跃或极度活跃，而呈灰红色或黄绿色。淋巴组织也可被白血病细胞浸润，后期则淋巴结肿大。有50%80%白血病死者有明显中枢神经系统白血病改变。常见者为血管内白细胞郁滞、血管周围白细胞增生。其它最常发生白血病浸润的脏器是肾、肺、心脏及胸腺、睾丸等。通过以上可以看出，白血病浸润组织脏器比较集中而且严重，破坏组织能力较大。白血病在疾病过程中，大多伴有不同程度的出血，可发生在任何部位，但多见于造血组织、皮肤粘膜、心包膜、脾、胃及中枢神经等。其出血常发生在有白血病细胞浸润的基础上。由于白血病细胞浸润、出血，梗死及全身代谢障碍，局部或全部组织可有营养不良与萎缩，甚至坏死等。近年来由于大量化疗药物和抗生素的应用，其尸检病理变化有新的表现，白血病细胞崩解浸润消失，出现了纤维蛋白渗出，组织细胞吞噬，继而纤维化。骨髓可出现萎缩或纤维化，某些霉菌、原虫的感染增多，药物引起的病变增多。现可知白血病是一种克隆性恶性病，恶性病变可发生在造血干细胞广泛范围内，累及的范围可以多少不一。恶性克隆的产生可能和多种因素有关，其中逆转录病毒感染原瘤基因激活是主要的，而放射线、化学毒物、药物（特别是烷化剂）以及遗传因素致染色体异常和免疫功能降低等促使了恶性克隆的产生和发展。某些造血系统疾病如骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿和淋巴瘤等最终也可以转化为白血病。 4病因人类白血病的确切病因至今未明许多因素被认为和白血病的发病有关病毒可能是主要的因素此外尚有遗传因素放射化学毒物或药物等因素某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变免疫功能的降低则有利于白血病的发病病毒因素早已证实C型RNA肿瘤病毒或称逆转录病毒是哺乳类动物如小鼠猫牛绵羊和灵长类动物自发性白血病的病因。这种病毒能通过内生的逆转录酶按照RNA顺序合成DNA的复制品，即前病毒，当其插入宿主的染色体DNA中后可诱发恶变。肿瘤病毒携带有病毒源瘤基因（v-onc），大多数脊椎动物（包括人的细胞）基因体内有与v-onc同源的基因称源瘤基因。v-onc被整合入宿主细胞的基因体内后可使邻近的基因发生恶变逆转录病毒的感染也可致源瘤基因激活成为恶性转变的基因导致靶细胞恶变。进入体内的病毒基因即使不含有v-onc，如果改变了基因的正常功能，也有可能引起白血病。人类白血病的病毒病因研究已有数十年历史但至今只有成人T细胞白血病肯定是由病毒引起的RNA肿瘤病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所致的白血病多属于T细胞型。化学因素一些化学物质有致白血病的作用。如接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。亚硝胺类物质，保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报告也可见到，但还缺乏统计资料。某些抗肿瘤的细胞毒药物如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等，都公认有致白血病的作用。苯的致白血病作用比较肯定苯致急性白血病以急性粒细胞白血病和红白血病为主烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病也较肯定多数继发性白血病是发生在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，乳腺癌、卵巢癌和肺癌化疗后也易发生继发性白血病。放射因素有确实证据可以肯定各种电离辐射条件可以引起人类白血病。电离辐射有致白血病作用其作用与放射剂量大小及辐射部位有关一次较大剂量（19Gy）或多次小剂量均有致白血病作用。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否引起白血病，仍不确定。日本广岛、长崎爆炸原子弹后，受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的1730倍。爆炸后3年，白血病的发病率逐年增高，57年时达到高峰。至21年后其发病率才恢复到接近于整个日本的水平。放射线工作者，放射线物质（比如钴-60）经常接触者白血病发病率明显增加。接受放射线诊断和治疗可导致白血病发生率增加。全身和放射野较大的照射，特别是骨髓受到照射，可导致骨髓以致和免疫以致，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和重组。放射线能导致双股DNA可逆性断裂，从而使细胞内致瘤病毒复制和排出。放射可诱发急、慢性非淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，但未见慢性淋巴细胞白血病，并且发病前常有一段骨髓抑制期，其潜伏期约为216年。遗传因素遗传因素和某些白血病发病有关有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。白血病患者中有白血病家族史者占8.1%，而对照组仅0.5%。近亲结婚人群急性淋巴细胞白血病的发病率比期望值30倍。某些染色体有畸变、断裂的遗传性疾患常伴有较高的白血病发病率，如Down综合征、先天性血管扩张红斑症（Bloom综合征）和Fanconi贫血等。儿童急性淋巴细胞白血病患者50%有一种特殊掌纹，称为Sydney线。白血病和HLA抗原型别有某种联系，如急性淋巴细胞白血病常伴HLA-A2和A9等。都说明遗传因素和白血病的发病有某种联系，但对大多数白血病而言，白血病毕竟不是遗传性疾病。5临床表现5.1 症状白血病的症状，主要跟骨髓内造血功能的破坏有关。由于白血球有穿渗进入组织的作用，部分症状也跟此种特性有关。骨髓造血功能破坏引起的症状1）容易发生青肿，点状出血：导因于制造血小板的巨核细胞减少，以致血小板缺乏；2）贫血：制造红血球的母细胞减少，导致红血球的缺乏。容易在走动，或运动时发生气喘和晕眩；3）持续发烧，感染经久不愈：大部分的白血球都是血癌细胞，无正常功能，导致免疫力下降，容易受到感染。血癌细胞穿渗组织引起的症状1）淋巴结肿大；2）骨痛或关节痛:血癌细胞在骨髓内大量增生造成。轻敲急性淋巴细胞性白血病病人的胸骨，常会引起剧烈疼痛；3）牙龈肿胀；4）肝脾肿大；5）头痛和呕吐：血癌细胞穿渗进入中枢神经系统的表现；6）皮肤出现硬块：因为为看起来呈微绿色，又称绿色瘤；7）心包膜或是肋膜腔积水。5.2 各类白血病的特殊表现1）急性前骨髓性白血病：弥漫性出血；2）慢性骨髓性白血病：大部分病人血小板数目上升，脾脏肿大；3）慢性淋巴性白血病：很少发生在中国人身上，好发的年纪主要是在中年以後，尤其是老年人；4）急性淋巴性白血病：若是导致胸中膈淋巴腺肿大，往往压迫气管，导致呼吸急促、咳嗽；5）成人T细胞淋巴性白血病：因为血中钙离子过高，导致脱水，意识不清，昏迷。5.3 白血病发病的一般过程起病白血病起病急骤或缓慢，儿童及青少年病人多起病急骤。常见的首发症状包括：发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐渐进展。此类病人多以进行性疲乏无力，面色苍白、劳累后心慌气短，食欲缺乏，体重减轻或不明原因发热等为首发症状。此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、牙龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状起病。 发热和感染A发热是白血病最常见的症状之一，可发生再疾病的不同阶段并有不同程度的发热和热型。发热的主要原因是感染，其中以咽峡炎、口腔炎、肛周炎最常见，肺炎、扁桃体炎、齿龈炎、肛周脓肿等也较常见。耳部发炎、肠炎、痈、肾盂肾炎等也可见到，感染严重者还可发生败血症、脓毒血症等。B感染的病原体以细菌多见，在发病初期，以革兰阳性球菌为主。病毒感染虽较少见但常较凶险，巨细胞病毒、麻疹或水痘病毒感染易并发肺炎，须注意。C出血：出血亦是白血病的常见症状，出血部位可遍及全身，以皮肤、牙龈、鼻腔出血最常见，也可有视网膜、耳内出血和颅内、消化道、呼吸道等内脏大出血。女性月经过多也较常见并可是首发症状。D贫血：早期即可出现，少数病例可在确诊前数月或数年先出现难治性贫血，以后在发展成白血病。病人往往伴有乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢浮肿等症状。贫血可见于各类型的白血病，但更多见老年病人，不少病人常以贫血为首发症状。5.4 慢性粒细胞白血病的症状起病缓慢，早期常无自觉症状，患者可以很长时间内都没有任何不适的感觉，多因健康检查或因其它疾病就医时才发现血象异常或脾肿大，才被确诊。随着病情发展，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。由于脾肿大而感左上腹坠胀、食后饱胀等症状。检查时可发现患者面色、甲床、口唇苍白，最为突出的是脾肿大，往往就医时已达脐平面。胸骨下部常有压痛。晚期患者的皮肤、粘膜可出现出血点。眼眶、头颅、乳房等组织可出现无痛性肿块。病情可稳定1-4年，之后进入加速期，迅速出现贫血及更多症状。过后便转变为急性髓细胞白血病。6实验室检查血象：大多WBC10109/L，WBC不增多白血病10109/L；血涂片可见原、幼细胞，等。骨髓象：骨髓增生多是活跃到极度活跃。染色体和基因检测7诊断鉴别诊断白血病是骨髓的病变，因此需要进行骨髓穿刺检查以及骨髓切片检查，才能够确定诊断。为了进一步确认白血病的种类，还需要额外的特殊检查，才能精确将白血病予以分类并给予最适当的治疗。这些特殊检查包括：细胞生化特殊染色，流式细胞仪检查，染色体检查。血红蛋白和血小板数减少。白细胞总数多少不一，一般在20.050.0109/L，少数高于100109或低于10.0109/L半数以上的病人周围血象中见到大量（有时高达90%）异常原始白细胞。血细胞化学染色方法可确定急性白血病的类型，约45%的病例有染色体异常，其中包括单倍体、超二倍体和各种标记染色体。骨髓增生活跃，明显活跃或极度活跃，以白血病细胞为主。骨髓中原始细胞6%为可疑，超过30%诊断较肯定，原始细胞+早（幼）细胞50%可确诊。全骨髓中，红系及巨核细胞高度减少。在血象和骨髓象不足以证实急性白血病时，可应用淋巴结穿刺液涂片和特异性皮损印片检查找到相应的白血病细结合病理印片，有助于诊断。血液生化检查：末端脱氧核苷转移酶（TDT）：在ALL时活性增高，而在ANLL中无活性。碱性磷酸酶（AKP）：在ALL时明显，AML明显降低。乳酸脱氢酶（LDH）：ALL时明显增高。另外血清尿酸浓度增高，尿内尿酸排泄量增多，在用细胞毒药物治疗时更甚。诊断白血病必須非常慎重，需要结合临床表现、体格检查和实验室化验三方面才能最后下结论。白血病的常见表现有贫血、出血、感染、发热、前胸和下肢疼痛，以及腹胀、腹痛等；体格检查会发现患者面色苍白、精神不振，淋巴結、肝脾肿大等，但这些都不是白血病独有的症狀和表现。所以大夫还会要求去做一些实验室方面的检查：血常规检查：就是从手指或耳垂取微量的血液，检测红细胞、白细胞和血小板的数量，并对白细胞进行分类。正常情況下，外周血中不应该出现幼稚的血细胞（简称幼稚细胞）。但白血病時，这些幼稚细胞在骨髓中不能分化成熟，便释放到外周血液中，所以血常规检查时就可以看见幼稚细胞。骨髓常规检查：如果怀疑有白血病，必须进行骨髓穿刺检查，对骨髓中的各类细胞进行记数和分类。正常情況下，骨髓中的幼稚细胞不会超过5%，而白血病时，幼稚细胞增多，可超过30%。尤其儿童急性白血病时，骨髓幼稚细胞可高达80-100%。骨髓检查是诊断白血病最有力的证据。如果发现骨髓幼稚细胞明显增多，再结合临床表现和体格检查，白血病是不难诊断的。但是，白血病的类型有很多，不同类型白血病的治疗方法也不一样。所以住院后，还要做如下的进一步检查：免疫分型检查：做这项检查一般需要抽吸2ml左右的骨髓，然后用一种叫做“单克隆抗体”的试剂去识別和划分白血病细胞的类型。细胞遗传学检查：这项检查也需要抽吸2ml左右的骨髓，用以了解白血病细胞的本质？染色体有无异常。伴有染色体异常的白血病往往比沒有染色体异常的白血病预后差。脑脊液检查：这项检查是从患儿的腰部脊髓腔抽出一点脑脊液化验，看看患儿的脑和脊髓系统（即中枢神经系统）是否受到白血病细胞的侵袭。如果受到侵袭，医学上称为“中枢神经系统白血病”。此外还有X线检查（包括拍摄胸片、颅骨片、四肢骨片等）、眼底检查、心电图、肝脾超声波检查、血液生化、免疫功能、相关病毒检查等，这些化验用以了解患儿机体主要脏器的功能是否正常、有无白血病细胞的侵袭，并且也是为下一步用化疗药物作准备。8并发症及易混淆疾病并发症感染：由于白血病造成正常白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少，同时化疗等因素亦导致粒细胞的缺乏，使患者易发生严重的感染或败血症。常引起感染的细菌有：革兰阳性菌、如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、棒状杆菌等革兰阴性杆菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白氏杆菌等。霉菌感染以白色念珠菌、曲霉菌、毛霉菌扩头毛孢子菌等，上述霉菌感染多发生于长期粒细胞闰少或持续发热而抗生素不敏感的患者。有的接受皮质激素治疗的患者，由于细胞免疫功能低下，更易被病毒感染，如水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等。此外卡氏肺囊虫感染也常见，上呼吸道感染及肺炎为其常见类型。肠功能衰竭：由于治疗白血病中的化疗药物、放疗手段影响肠胃功能，而导致怕胃功能衰竭，患者的营养补充成为一个突出的问题，目前采用锁骨下静脉插管到上腔静脉内进行高营养输液仅解决部分问题，营养缺乏可发生肺炎、肠炎等并发症。高尿酸血证：正常人由于核酸代谢分解，每日尿中排出尿酸300500mg。白血病患者因大量白血病细胞的核酸分解可使尿酸排出量增加数十倍。当患者接受化疗、放疗等治疗时则出现高尿酸血症，应用皮质激素等又能增加高尿酸症，高浓度的尿酸很快过饱和而沉淀，引起肾小客广泛损伤和尿酸结石，可导致少尿、无尿。因此白血病患者必须补充较充分的液体，以保证一定的尿量，并服用别嘌噙醇，如发生肾功能衰竭则须限制补液量，并作透析治疗。出血： 白血病患者由于白血病细胞恶性增生，血小板明显减低，易引起呼吸道、消化道、泌尿系出血，尤其是颅内出血，所以要根据病因打取积极止血措施，包括输注浓缩血小板。肺部疾患：由于白血病患者正常成熟中性粒细胞减少，免疫功能降低，常常导致肺部感染。此外白血病细胞、浸润可阻塞肺部小血管、支气管而发生呼吸困难、呼吸窘迫综合征，胸片可有毛玻璃状或粟粒网状，可作肺部放射的试验性治疗。电解质失衡：白积压病治疗过程中常因白血病细胞破坏过多或因化疗药物性肾损害等原因而排钾过多。又因化疗引起饮食欲差，消化系统功能紊乱，纳入量不足而致低血钾。或因白血病细胞破坏使磷释放增多，导致低钙等。因此在治疗过程中要注意钾、钙、钠等电解质浓度。播散性血管内凝血（DIC）：播散性血管是一组严重的出血综合征。易混淆疾病再生障碍性贫血；骨髓增生异常综合征；传染性单核细胞增多症；原发性血小板减少性紫癜；类白血病反应。9预防一般预防避免接触过多的X射线及其他有害的放射线。对从事放射工作的人员需做好个人防护。孕妇及婴幼儿尤其应注意避免接触放射线。防治各种感染，特别是病毒感染。如C型RNA病毒。慎重使用某些药物。如氯霉素、保泰松、某些抗病毒药物、某些抗肿瘤药物及免疫抑制剂等，应避免长期使用或滥用。避免接触某些致癌物质，做好职业防护及监测工作。如在生产酚、氯苯、硝基苯、香料、药品、农药、合成纤维、合成橡胶、塑料、染料等的过程中，注意避免接触有害、有毒物质。对白血病高危人群应做好定期普查工作，特别注意白血病警号及早期症状。有条件者可服用天仙活力源做预防性治疗。儿童预防儿童是白血病的高发人群，其原因，除了儿童的免疫功能比较弱外，室内装饰材料散发的有害气体、用药不当、食物中防腐剂超标、蔬菜上残存的大量农药、鱼禽肉蛋中的药物都是不能忽略的因素。如何预防儿童白血病，专家向家长们提出如下忠告：让儿童在空气清新时多做户外活动，以增强免疫能力；平时在饮食方面要做到饮食搭配合理，防止酸性体质的出现危害儿童的健康，饮食保证再餐桌上要“二酸八碱”；减少儿童在污染环境里的活动时间；儿童生病时用药应注意安全，不应擅自滥用药，儿童少吃加工小食品，蔬菜瓜果要清洗干净后再食用，能去皮的尽量去皮后食用。家长如发现孩子有贫血、浑身无力、脸煞白、不明原因的发热、出血等症状，要立即带孩子到医院的血液专科进行检查。 10治疗基本原则：早期、联合、足量、间歇、个体化，注意髓外白血病。治疗策略：分两阶段（诱导缓解治疗；缓解后治疗-巩固、强化、维持治疗和造血干细胞移植）。主要治疗有下列几类化学治疗放射治疗标靶治疗、中药治疗。部分高危险性病人，需要进行骨髓移植。近10年来，随着分子生物学、生物遗传学的进展，对白血病的病因病理认识更加深入，同时新疗法、新药物的发现以及中药的使用，使白血病预后得到极大的改观。“白血病是不治之症”已成了过去。正规、系统地治疗可以使大多数白血病患者长期无病生存，甚至痊愈。如何选择化疗、移植、靶向治疗：急性和慢性治疗上还是有一些区别的。首先都要选择化疗，不管你是哪一型的，髓性还是非髓性，是急性也好，慢性也好，首选都是化疗。只是化疗的药物种类不同，急性白血病用的化疗都是静脉的化疗，药物用软化剂等等一系列。慢性髓性白血病治疗在病程的慢性期、加速期、急变期三个阶段采取不同的治疗方法。除了化疗、移植、靶向治疗，是否还有一种免疫治疗。干扰素是免疫治疗的一部分。免疫治疗一个是免疫细胞的治疗，还有一个是药物的治疗，免疫细胞的治疗是指把病人的细胞从血里面分离出来，在体外用一些细胞因子，使它变成一种杀伤细胞，再回输到血液中去，这种杀伤细胞可以识别肿瘤细胞进行杀伤。 化疗的优缺点：化疗不同于手术治疗和放射治疗在于它对人体的治疗中的整体性，通过口服及静脉给药在全身起作用。而癌症，正是一种全身性疾病的局部表现。对病人的最大的威胁是扩散和转移。化学治疗对于消灭某种癌症的远处转移或防止复发，有其独到之处，是癌症治疗方法中不可缺少的组成部分。 化疗在肿瘤治疗中的应用越来越广泛。现已证明，至少有 10 种肿瘤单用化疗有获得治愈的可能，如绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸精原细胞瘤、部分恶性淋巴瘤等； 约有 20 余种肿瘤单用化疗可以得到缓解，尤其对于一些全身性肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤等，已经转移扩散的肿瘤，化疗可作为首选的治疗方法。在全部癌肿患者中，超过半数的人在病程的不同阶段需要用化疗； 化疗与其他治疗方法相配合，大大提高了恶性肿瘤的治疗效果，并有效地控制了癌肿的扩散和转移。化疗是近年来在肿瘤治疗中进步最快的治疗方法。 但是化疗药物常“是非不清”、“敌我不分”，在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了人体正常细胞。因此，化疗可能出现如下的毒性作用和不良反应：静脉注射化疗药物时，操作不慎药液外漏可引起局部组织坏死和栓塞性静脉炎。因此，医护人员必须十分仔细，认真加以预防；抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板下降。在每次化疗前，都应该做血象检查，如果白细胞的数目若低于（2.53） 109/L、血小板（5080） 109/ L，应该暂时停止化疗，遵照医生的医嘱使用升高血细胞药。除原有的鲨肝醇、利血生、核苷酸和维生素 B6以及益气补血的中药治疗外，近年来由基因重组工程生产的一些集落刺激因子，具有明显的促进血细胞增生的功能。只在在化疗后及时用上这些药物，白细胞就不会明显下降。可不同程度的损害肝脏细胞，出现谷丙转氨酶增高、胆红素上升、肝肿大、肝区疼痛、黄疸等，严重的会引起肝硬化、凝血机制障碍等，所以在用药前和用药过程中，要检查肝功能，及时发现问题，及时解决，必要时停止化疗。有些化疗药物对心血管系统有毒性作用，严重的可发生心力衰竭。所以用药前及用药中应检查心电图，发现异常立即停药，及时治疗。对有心脏病变的病人，应避免使用对心脏有毒性作用的化疗药物。对呼吸系统有毒性作用和不良反应的化疗药物可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至出现呼吸衰竭。因此用肺毒性药物（即对呼吸系统有毒性的化疗药物），如争光霉素等，应在用药期间定期检查肺部情况，停药后还要注意随访。发现肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗。泌尿系统的毒性作用和不良反应表现有蛋白尿，少尿或无尿，有的发生血尿。为了能够清楚了解肾脏功能，在用药前和用药过程中均要定期检查，发现问题，及时治疗。在治疗在要多饮绿茶水及服利尿通淋的中草药，使每天尿量在 20003000ml。经验证明，这样可减少泌尿系统的毒性作用和不良反应； 某些药物可影响生育，导致畸胎。在化疗期间，男性病人应节育，女性病人如有妊娠应中止或避免化疗一般停药后生育功能可恢复。脱发和皮肤反应并不是所有的病人都会出现，即使出现也不必过分担忧，因为一般病人停药后，脱掉的头发会重新长出，皮肤的红斑、皮疹和色素沉着也会好转或消失。在化疗的全身反应中，要数消化系统的毒性作用和不良反应最令患者烦恼，如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻，以及口腔黏膜溃疡、咽喉炎等。免疫治疗活化吞噬细胞、自然杀手细胞、伤害性T细胞等免疫细胞，诱导白细胞素，干扰素-，肿瘤坏死因子-等细胞因子的分泌。诱导癌细胞凋亡。与传统的化学治疗药物（丝裂霉素、卡莫斯汀注射液等）合用，既增加药效，又减轻化疗过程中的毒副作用。与免疫治疗药物（干扰素-2b）有协同作用。减缓晚期癌症患者的疼痛，增加食欲，改善患者的生活质量。二、药学部分1.概述目前一般有三种分类方法：一是传统分类方法：根据药物的来源和化学结构，分为烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物类、激素类和杂类等。二是根据药物对细胞增殖动力学的影响的不同分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物；三是根据疗效机理分为直接作用于肿瘤细胞本身的药物和通过增强机体的免疫功能或内分泌系统等间接起效，如扶正中药、免疫刺激剂、激素等。化疗药物的传统分类1烷化剂：这类药物由烷基和功能基团结合而成，可与细胞中的多种有机物如DNA，RNA或蛋白质的亲核基团(如核酸的磷酸根、羟基、氨基，蛋白质的羧酸根、巯基、氨基)结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。其共同的缺点是选择性不强，对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用。典型代表药物为氮芥和环磷酰胺等。 2抗代谢药：这一类药物可以干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的不同水平加以阻断而产生疗效。常用的抗代谢药物分为叶酸拮抗物、嘌呤类似物、嘧啶类似物等。最大缺点是在抑制肿瘤细胞的同时对增生旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易发生耐药。抗代谢药物的代表药有：叶酸抗代谢药物、嘌呤抗代谢药物和嘧啶抗代谢药物。 3抗癌抗生素：常用的有放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、柔红霉素等。此类药物是一种生物来源的抗癌药，如同青霉素一样，通常是一些真菌的产物，对细菌也有抑制作用，只是毒性较大，不像青霉素那样普遍用来抗感染。临床常用的抗癌抗生素主要来源于放线菌属，毒性较大。这类药物的作用机制不尽相同，例如丝裂霉素主要是烷化作用，柔红霉素是RNA合成的抑制剂，选择性的作用于嘌呤核苷，类似抗代谢药。 4植物抗癌药：此类药物由植物中提取，常用的有长春碱类、鬼臼碱类、三尖杉酯碱类、美登素、榄香烯乳等。主要作用于有丝分裂期，使细胞停止在M期。常用的长春新碱和长春花碱可抑制RNA的合成，非凡是可与细胞微管蛋白（tubulin）结合，阻止微小管的蛋白装配，因而干扰纺锤体的合成，使细胞停止在分裂间期。 5激素类：包括性激素，黄体激素和肾上腺皮质激素。前两类药物可干扰体内肿瘤发生的激素状态。最常用的肾上腺皮质激素可干扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、淋巴组织萎缩而发生疗效；另外肾上腺皮质激素可改善毛细血管功能，促进药物进入肿瘤细胞，消除包围在肿瘤细胞四周的纤维组织，可杀伤增生的及非增生的淋巴细胞，抑制细胞由G1期进入S期。 6杂类：主要是尚未分入或不能分入上述几类的所有药物，如常用的左旋门冬酰胺酶（L-ASP），铂类(顺铂，卡铂，草酸铂)、氮烯咪胺、六甲嘧胺。羟基脲和亚硝脲类也曾经划分为杂类，现已经根据其作用机制分别列入抗代谢药物和烷化剂类。 化疗药物的细胞增生动力学分类 1细胞周期非特异性药物（CCNSA）：可杀灭各增殖周期细胞，对细胞的杀伤作用与细胞所处的增生状态无关，即不管细胞是否处于增生状态，是否处于增殖周期中都能杀伤细胞，如盐酸氮芥和自力霉素，对G0期的细胞也有作用； 2时相非特异性药物：可杀灭一代分裂周期中（包括G1，S，G2，M期4个时期相）均有杀灭作用，没有选择性。细胞群体对它的敏感性取决于处于增生状态的细胞数的多寡。此类药物对G0期细胞无作用，如环磷酰胺、大多数烷化剂、氟脲嘧啶、放线菌素D属此类，不同于周期非特异性药物。3细胞周期特异性药物（CCSA）：只杀伤一代分裂周期中的一部分处于特定阶段的细胞（如S期，或M期），可分为作用于有丝分裂期和作用于DNA合成期两类。以上分类对临床合理用药有很大的指导意义，但较繁琐，为了方便起见，目前一般将细胞周期非特异性药物和时相非特异性药物两类药物合称细胞周期非特异性药物，包括传统分类中的多数烷化剂及抗癌抗生素；而将第三类药物称为细胞周期特异性药物，包括传统分类中的大部分抗代谢和植物抗癌药。2常用药物蒽环类药物米托蒽醌【药理作用】米托蒽醌为合成的蒽环类抗肿瘤药物，结构与阿霉素近似。米托蒽醌的作用机制与其他蒽醌类相似，主要作用为嵌入DNA和形成交叉键连，对RNA的合成也有抑制，为周期非特异性药物。对G0期细胞也有作用，耐药主要由于细胞膜的P糖蛋白。本品为人工合成的蒽二酮类抗肿瘤药，是一嵌入型Topo抑制剂。它通过与DNA交叉连接，抑制Topo，引起DNA链断裂，从而起到抗瘤作用；同时本品还可通过产生醌型游离基产生细胞毒作用。本品的抗瘤谱广，抗瘤活性相当或略高于阿霉素，化疗指数为阿霉素的215倍。本品属细胞周期非特异性药物，但增殖期细胞比6。期细胞敏感，而5晚期细胞最为敏感，并表现为G2一M期阻断。本品与部分蒽环类药物有交叉抗药性，但与其他多数抗癌药不发生交叉抗药性，本品与某些抗癌药有协同作用，如：阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶伶、长春新碱、环磷酰胺、塞替派、甲氮咪胺和顺铂等。【不良反应】不良反应发生率不高，一般易于耐受。骨髓抑制为主要限量性毒性，表现为白细胞降低，通常降低是暂时的，常在用药后10d出现，21d即可恢复。恶心、呕吐较常见，但较轻。脱发轻微，停药后可恢复，偶见过敏反应、厌食、便秘、闭经、腹泻、呼吸困难、疲倦、发热、胃肠道出血、心律失常、肝肾功能损害等。本品对心脏毒性虽较轻，但亦应注意限制总剂量，避免与蒽环类药物同用。以前用过蒽环类药物的，再用本品应十分小心，注意心脏毒性。过敏者禁用，肝功不良者慎用，避免本品与皮肤、粘膜、眼接触。不宜同时作纵隔放射治疗。用药后可使小便染成蓝绿色【注意事项】骨髓抑制是限制剂量提高的毒性，可使白细胞减少，给药815天达最低值，22天时恢复。消化道反应常见但多不严重，心脏毒性低于阿霉素，但如既往用过蒽环类药物或积累剂量超过140160mg/m2约10%可有明显心脏毒性。如既往病人应用阿霉素的剂量超过350mg/m2，必须心功能正常才可给予此药。脱发远轻于阿霉素。室温中避光保存。柔红霉素【药理作用】本品抗瘤谱较广，能嵌入DNA双螺旋中与DNA结合，使其模板发生改变，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和RNA的合成，为细胞周期非特异性药物。临床主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病。对淋巴肉瘤、骨肉瘤、骨骼肌肉瘤及绒癌等也有一定疗效。【不良反应】1）骨髓抑制：较严重。贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血，不应用药过久；如出现口腔溃疡（多在骨髓毒性之前出现）应即停药。2）心脏毒性：可引起心电图异常、心动过速、心律失常；严重者可有心力衰竭。总给药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤，静注太快时也可出现心律失常。3）胃肠道反应：溃疡性口腔炎，食欲不振、恶心、呕吐、腹痛等。4）肝肾损伤：GOT、GPT、ALP升高、黄疸、BUN升高、蛋白尿。5）局部反应：漏出血管外可导致局部组织坏死。6）其他：脱发、倦怠、头痛、眩晕等精神症状，畏寒，呼吸困难，发烧、皮痃等过敏症状。【注意事项】本品毒性反应性大，除有骨髓抑制、胃肠道反