第5章化学制药工艺实例.ppt

第五章化学制药工艺实例 对乙酰氨基酚 扑热息痛 的生产工艺 扑热息痛的基本性质与药理效果 对乙酰氨基酚又称扑热息痛 化学名为 N 4 羟基苯基 乙酰胺本品为白色 类白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 在热水或乙醇中易溶 在丙酮中溶解 在水中微溶 熔点为168 172 第一节合成路线及其选择 一 结构分析二 对氨基苯酚的合成路线至第二节 一 结构分析 对乙酰氨基苯酚上有两个功能基 可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分 经过上述分析 在苯环对位上引入氨基和羟基 得到对氨基苯酚 而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体 返回 二 对氨基苯酚的合成路线 目前主要有三条合成路线 一 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 二 以苯酚为原料的合成路线 三 以硝基苯为原料的合成路线返回 合成反应式HClFe屑 HClCH3COOH对硝基苯酚钠 对硝基苯酚 对氨基苯酚 对乙酰氨基苯酚酸化还原乙酰化 一 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 二 以苯酚为原料的合成路线 1 苯酚亚硝化法2 苯酚硝化法返回 1 苯酚亚硝化法苯酚在冷却下 0 5 与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚 再还原即得对氨基苯酚 反应特点分析 工艺路线成熟 收率可达80 85 缺点是用硫化钠作还原剂 成本偏高 应用价值 在对硝基苯酚钠供应不足的情况下 可用此条路线作补充 返回 2 苯酚硝化法由苯酚硝化可得对硝基苯酚 反应是须冷却 0 5 且有二氧化氮气体产生 反应特点分析 收率较高 邻位体产量仅占对位体的十分之一 可以补充对硝基苯酚钠的不足 反应时须冷却 且有二氧化氮产生 对设备要求较严 用混酸作硝化剂 三废 处理困难 返回 三 以硝基苯为原料的路线 硝基苯为价廉易得的大宗化工原料 它可用铝屑还原或电解或催化氢化等方法直接制备对氨基苯酚 铝屑还原法电解还原法催化氢化法返回 小结 上述几条工艺路线各有特点 对硝基苯酚钠是基本的合成路线 第二节对氨基苯酚的生产工艺原理及其过程 对氨基苯酚在工业上主要有两条合成路线 一条是 以苯酚为原料 经亚硝化和用硫化钠还原而得 一条是 以对硝基苯酚钠为原料 用Fe屑 盐酸还原而得 一 以苯酚 对亚硝基苯酚 为原料的路线 1 工艺原理 2 工艺过程返回 1 工艺原理主反应 对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热很容易生成对氨基苯酚 它是个显著的放热反应 只需在38 48 即可进行反应 在生产工艺上必须注意温度的控制 它是在碱性溶液中还原 生成的对氨基苯酚钠可用稀硫酸中和 使对氨基苯酚游离析出 上述反应若反应不完全 会产生大量的副反应 反应工艺条件的选择返回 从反应式看出此工艺有哪些工艺参数需要控制或需进行优化 反应工艺条件的选择 因此 用硫化钠还原对亚硝基苯酚制备对氨基苯酚过程中 为了避免许多中间产物的混入 就必须探讨反应温度和配比 硫化钠的配料比反应温度的控制中和时的pH值 温度和加酸速度返回 2 工艺过程 在搅拌下 在反应罐内提前加入规定量的硫化钠溶液 浓度为38 45 将对亚硝基苯酚以小块缓缓加入 随时用冰控制反应温度38 48 1小时内加完对亚硝基苯酚 要防止一次加料过多 形成局部酸性过大而析出硫磺 反应完毕 将反应液抽入中和罐 为何这里不采用一勺烩工艺 加入2 3倍量的水稀释 在40 以下时 用20 硫酸中和到pH 9左右 逐渐有硫化氢气体逸出 中和到达终点时 由大量硫化氢泡沫产生 应注意劳动保护 离心甩滤 得对氨基苯酚粗品 其中含有少量硫磺 对氨基苯酚粗品用沸水溶解 加入活性炭脱色 过滤 以除去硫磺 冷却结晶 过滤得产品 收率为75 78 反应母液可回收副产物硫代硫酸钠 返回 二 以对硝基苯酚 对硝基苯酚钠 为原料的路线 1 工艺原理 2 工艺过程返回 1 工艺原理 用Fe屑 盐酸还原对硝基苯酚 即可制备成对氨基苯酚 这是一个放热反应 生产工艺上必须注意反应温度的控制 在生产上还原产物对氨基苯酚往往带褐色 铁的反应机理比较复杂 反应后产生大量铁泥 铁泥的综合利用和环境污染都是工业上急待解决的问题 返回 2 工艺过程 将水 或上批母液 升温至60 以上 加入铁屑 然后加入盐酸 搅拌升温产生FeCl2 至90 以上时 分次投入对硝基苯酚和铁屑 保持剧烈反应 并随时用棒沾取反应液滴在洁净滤纸上 观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色来判定反应终点 这个过程 既要保持剧烈反应 又要防止溢料 上述过程中 要适时补加适量的母液或水来控制反应 剧烈反应 可得粒状结晶 质量好 若时间过长 吸附杂质多 质量差 反应完毕后 慢慢加入粉状的碳酸钠调节pH值在7 0 7 2 预热至100 的水或母液压入还原罐 并加热至105 静置沉淀Fe泥后 保温过滤 结晶罐中提前将适量亚硫酸氢钠加入 滤液抽入结晶罐内 滤饼用水或母液洗涤数次 铁泥抽干弃去 结晶罐冷却至25 结晶 过滤 得对氨基苯酚 本步收率可达90 95 母液可用于下批料套用 返回 第三节对乙酰氨基苯酚的生产工艺原理及其过程 一 工艺原理二 工艺过程至第四节 一 工艺原理 1 主反应 对氨基苯酚与醋酸加热脱水 便生成对乙酰氨基苯酚这是个可逆反应 通常采用蒸馏去水的方法 使反应趋于完全 以提高收率 需要的反应条件 反应在148 下进行 一般控制在120 140 由于反应温度较高 对乙酰氨基苯酚又可能与空气中的氧气作用 生成亚胺醌及其聚合物等 致使产品变成深褐色或黑色 故通常加入少量抗氧剂 如亚硫酸氢钠等 2 副反应 乙酰化反应可能发生的副反应 都是由于对氨基苯酚在较高温度下引起的 3反应原理 对氨基苯酚也可用醋酐作乙酰化剂其优点是 反应迅速 反应温度较低 且容易控制副反应 缺点是 价格昂贵 因此 工业生产多采用稀醋酸 35 40 乙酰化反应是可逆反应 如何保证产品收率的提高 应采取以下措施 必须严格控制醋酸用量 蒸馏速度和蒸出酸的浓度三者之间的关系 蒸馏过快 则蒸出酸的浓度较高 蒸出水量就相应降低 冰醋酸用量就要相应增加 才能达到同一脱水量 如蒸馏速度适当 有适量的醋酸冷凝回流 蒸出的醋酸浓度就会降低 蒸出的水量就会相应增加 达到同一脱水量的醋酸用量就会减少 因此 可以说收集的稀醋酸浓度较小者 脱水量较多 收率较高 反之 收率就较低 结论 乙酰化时 采用适当的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量是个关键 另一个有效的脱水方法是采用三元共沸的原理把乙酰化生成的水及时蒸出 使乙酰化反应完全 节约原材料 返回 二 工艺过程 上工序得来的对氨基苯酚结晶 用3 5 的亚硫酸钠溶液洗涤一次 取样计算其含量 按折纯量投入反应罐 再投入规定量的稀醋酸 35 40 和冰醋酸 加热回流 同时蒸出稀醋酸 每小时出酸量保持在投入稀醋酸量的1 10左右 待蒸出的稀醋酸量为投入稀醋酸量的1 2时 再加入冰醋酸和醋酐的混合液 继续加热回流 并缓慢蒸出稀醋酸 约三小时后升温到140 左右 待蒸出稀醋酸总量近于投入稀醋酸量时 测定对氨基苯酚含量小于2 5 醋酸含量在15 20 左右 即为反应终点 若未达终点 可在加入时量冰醋酸和醋酐的混合液 继续反应若干时间 冷却析出结晶 得对乙酰氨基酚粗品 收率为90 95 蒸出的稀醋酸调节浓度后可以套用 粗品用5倍量的水和适量的活性炭精制 甩滤 烘干 粉碎 包装 便得合格成品 返回 第四节对乙酰氨基苯酚的工艺流程图 什么是工艺流程图 通过图解形式表示化学生