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不孕不育症的规范性诊断与治疗 康新集团不孕不育基础培训2013年4月 一 不孕不育症的基本概念 1 定义 不孕不育症是指育龄夫妇婚后有正常性生活 未采取任何避孕措施较长时间未能怀孕者 1995年世界卫生组织 WHO 将不孕不育年限标准定为1年 目前临床按此定义进行干预 不孕与不育 对女性而言 不孕指精卵不能结合 从而不能形成胚胎者 不育指孕卵着床后胚胎或胎儿孕育障碍 虽有受孕但从未获得活婴 反复流产和异位妊娠也属不孕不育范围 由于男性因素而造成女方不育称男性不育 一般而言对女子统称不孕症 对男子统称不育症 原发性不孕和继发性不孕 未避孕而从未妊娠者称为原发性不孕 曾有过妊娠而后未避孕连续一年不孕者称为继发性不孕 2 发病率 全球约有8 的育龄夫妇患有不孕不育症 发病率在5 35 我国不孕不育症发病率多数报道在10 20 其中需要借助辅助生殖技术的夫妇约占5 10 3 不孕不育症的病因分类 1 排卵原因 25 30 卵巢早衰 持续不排卵和多囊卵巢综合症 性腺发育不良 卵巢黄素化不破裂综合症 高泌乳素血症和垂体衰竭 黄体功能不足 低促性腺激素 2 盆腔原因 30 40 输卵管扭曲 积水或梗阻 子宫肌瘤 子宫畸形 子宫内膜异位症 盆腔粘连 3 男性原因 30 40 主要表现在精子质量差 少精子症 弱精子症 无精子症 连续精液常规检测 离心后镜检未见精子细胞 畸精症 性功能异常 4 免疫原因 10 20 自身免疫抗体 抗心磷脂抗体 抗精子抗体 抗子宫内摸抗体 抗卵巢抗体 主动免疫缺乏症 封闭抗体缺乏 5 不明原因 10 20 有一部分人实际上是正常的 只是受孕能力较弱 大部份人可能与年龄有关 另一种情况是确实有问题 但是现有的诊断方法不能确诊 4 不孕不育诊疗的基本原则 1 专科或专病专治 提高治愈率 2 妇夫同查同治 科间合作 男性不育 3 从简到繁 顺序渐进 不漏诊 不误诊 4 检查细致 治疗规范 避免医疗纠纷 5 强调个体化方案 缩短治疗时间 提高病人的依从性 二 不孕症病因的初筛 四步初筛法 第一步 男性精液分析 正常值 量2ml以上 pH7 2 8 0 精子密度 20 106 L 精子活动率60分钟内 50 a b级 或a级 25 正常形态 30 畸形率 15 40 存活率 75 WBC 1 106 ml 根据精液结果决定女方进一步检查 第二步 妇科检查 子宫的大小 位置 质地 活动度 子宫骶骨韧带根部的触痛和结节 附件的增厚和结节 特别注意多毛 泌乳 TCT 必要时腹腔镜确定 第三步 排卵监测基础体温测定 超声监测排卵 生殖激素测定 子宫内膜组织学检查 目的 了解有无排卵 估计排卵日期及黄体功能 第四步 子宫输卵管造影了解有无子宫畸形 宫腔内病变 输卵管积液等 不孕症初筛的循证依据 1 与妊娠结局直接有关的测试 精液分析 黄体中期孕酮的测定和排卵监测 子宫输卵管造影或腹腔镜诊断输卵管的通畅度 绝对诊断如无精症 双侧输卵管梗阻 和无排卵 是确信无疑的不孕症诊断 不经治疗不能怀孕 2 与妊娠结局不直接有关的测试 如性交后试验 宫腔镜 抗精子抗体测定 这些测试结果异常者常常无须治疗也能自行怀孕 3 似乎与妊娠结局无关的测试 子宫内膜时相 精索静脉曲张 衣原体 输卵管镜 这些检查结果或已被证实与妊娠结局无关 或确乏随访资料 不孕症病因初筛临床路径 不孕夫妇的一般病史采集 体检 各项评估精液分析复查精液男性因素女方监测排卵BBTB超监测激素测定排卵障碍盆腔检查腹腔镜检查盆腔因素子宫输卵管碘油造影不明原因 1 男性不育 1 依据 WHO 不育夫妇标准检查和治疗手册 1993年 不育男性标准检查诊断和治疗手册 2000年 2 男性不育症评估包括内容 完整的病史 男性体检 两份精液常规检查报告 间隔1个月 进一步检查内分泌 射精后尿液分析 超声波 阴囊 直肠 精液和精子特殊检查 遗传学检查 精液异常是男性不育的一个重要指标 采集注意 禁欲2 7天 2周内无发热史 手淫或体外排精 全份送检 使用指定无毒容器 在1小时内送检 20 40 环境 3 男性不育症的治疗 原发疾病治疗 生殖道感染 免疫性不育 精索静脉曲张 生殖道梗阻的治疗 药物治疗 时间长 效果不确切 原发疾病结合药物辅助治疗 中西结合 IVF或ICSI 2 盆腔因素性不孕 1 检查和评估 病史 临床 实验室检查 既往病史中注意盆腔感染史 流产 宫外孕 产后感染 盆腔或腹腔手术等 结核病史 特别是腹膜炎症状及患病年龄 月经初潮之间关系 仔细的盆 腹腔检查 选择性的细菌学 免疫学检查 必要时查衣原体 解脲支原体 淋球菌 结核菌 人免疫缺陷病毒 HIV 红细胞沉降率 ESR 子宫内膜活检等 子宫形态 输卵管通畅试验及其功能的检查 子宫输卵管造影 HSG 阴道超声检查 腹部B超监视下宫腔镜输卵管插管 包括间质部插管 通液 宫 腹腔镜联合检查和手术 剖腹探查术 输卵管镜及输卵管功能检查 2 治疗 病因治疗 抗生素 物理 中药 疏导等综合治疗手术治疗 疏通输卵管或手术整复盆腔解剖 经宫腔输卵管通液 直视下输卵管疏通 宫腔镜 腹腔镜 宫 腹联合 必要时开腹手术 尽量用显微技术 辅助生殖技术 IVF ET 盆腔 输卵管性不孕症诊治流程表 手术要点 1 输卵管性不孕对输卵管疏通方法的评价 通液术 相对最安全 操作最简单 但效果最差 仅对轻度粘连可能有效 宫腔镜输卵管插管 对输卵管近端阻塞效果较好 但易并发输卵管穿孔 宫 腹腔镜联合治疗 可解决输卵管近 远端阻塞 尤其对远端阻塞更有效 可松解输卵管周围粘连 输卵管伞端成形术 恢复输卵管正常解剖结构及功能 输卵管手术注意事项 年龄最好不超过35岁 参考卵巢功能 输卵管积水直径大于3cm 结核性 全段梗阻等 不宜做输卵管手术 手术动作应轻柔 切除粘连带 使用防粘连剂 输卵管切除或结扎术注意保护卵巢血供 尽可能保留输卵管伞端结构 保留输卵管的长度不少4cm 2 不孕症的子宫肌瘤手术 手术指征取决于肌瘤的大小 部位 年龄 助孕的方式等 如果未影响妊娠 原则上妊娠分娩后再行处理 手术方式根据病人的不同情况选择 如 子宫肌瘤剔除术 经腹或腹腔镜 子宫动脉拴塞术 射频手术 术后选择适当的怀孕时机 3 不孕症宫腔镜检查和手术 宫腔镜下子宫纵隔切除术中置环 1 3个月宫腔镜取环加检查 子宫内膜慢性炎症 子宫内膜息肉 2cm影响妊娠需行宫腔镜检查和手术治疗 术后酌情应用雌激素 阿斯匹林 中药等 4 不孕症子宫内膜异位症的治疗 主要是腹腔镜 药物治疗 助孕技术 不孕症子宫内膜异位症治疗路径 3 免疫性不孕免疫性不孕及反复流产的相关自身免疫抗体包括 抗精子抗体 宫颈粘液及血液 抗宫内膜抗体 抗透明带抗体 抗卵巢抗体 抗滋养叶细胞抗体 封闭抗体 临床仅在男性检查 妇科检查 基础体温双相 字宫内膜容受性 排卵过程 卵泡 内膜 黄体功能 输卵管通畅度等皆正常 且同房试验 PCT 正常情况下 酌情考虑此诊断 1 抗精子抗体 AS Ab 血内检测到AS Ab 临床意义尚有争议 局部 如宫颈粘液 AS Ab存在 特别与不良PCT试验相关者 可能有一定的临床价值 对策 避孕套避孕至少3 6个月 类固醇激素抑制疗法有一定副作用 甚至危险性 中药 难治患者可建议试用IUI IVF 等 2 抗宫内膜抗体 EM Ab 血请EM Ab阳性 拌有或不拌有轻度子宫内膜异位症者 且排除其它不孕因素后 可考虑以下治疗 月经周期第1天开始 口服阿斯匹林25mg1 2次 日 30天为1个周期 3周期为1个疗程 同时加服叶酸10mg 3 日 若1个疗程后 抗体仍阳性 可继续第2个疗程治疗 转阴后再服1个周期攻固疗效 每月检查血小板计数 如低于正常应暂停治疗 也可用中药 抑抗汤 等 3 抗磷脂抗体综合征 APS 指抗磷脂抗体 APA 阳性并拌有血拴形成或病理妊娠的一组临床征象 自身免疫型习惯性流产 诊断具有至少以下一个临床和实验室标准 临床标准 1次或多次确诊的血栓 包括静脉 动脉和小动脉的血栓 妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失 1次或以上的大于10孕周的胎儿或至少一次由于先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产 实验室标准 抗磷脂抗体 IgG或IgM 中等以上水平 狼疮抗凝因子阳性及 2糖蛋白1抗体滴度大于正常值 以上化验间隔6周至少重复2次 波动性 APS治疗 主要是用抗凝和免疫抑制等综合性治疗 阿斯匹林 预防 25mg D D5 M 治疗 发现妊娠开始25 75mg DPAGT 35 或分娩前2周停药低分子肝素 预防 5000u DHD 二聚体0 4mg L 治疗 发现妊娠开始 D 二聚体0 3 0 5mg L 0 5mg L停药 强的松 预防 5mg D 治疗 发现妊娠开始 转阴1个月停药 如子宫内膜容受性差的处理 阿斯匹林 25 50mg D 直到子宫内膜厚度和血供恢复正常为止 治疗期间注意出血倾向 每月检测血小板计数 4 同种免疫型习惯性流产 指母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性 导致母体封闭抗体和 或 保护性抗体缺乏和其他的细胞免疫及体液免疫异常 使胚胎遭受异常免疫的攻击而造成流产 诊断标准主要为患者有3次或3次以上的自然流产病史而无活产 死产 死胎史 并经常规病因筛查未发现染色体和解剖异常 也无内分泌 感染及自身免疫疾病 免疫学诊断采用单向混合淋巴细胞培养及微量淋巴细胞毒试验 治疗 缺乏封闭抗体的对策 主动免疫的疗法 1 丈夫淋巴细胞 皮内注射 孕后追加治疗 2 少量全血输注 3 静脉输注人血白蛋白 4 自身淋巴细胞皮内注射 丈夫肝炎 HBsAg阳性等 5 地屈孕酮 达芙通 具有产生 封闭因子 作用 形成以Th2为主的保护性细胞免疫反应 抑制自然杀伤细胞的活化 4 不明原因不孕症的治疗 1 诱导排卵 2 诱导排卵 宫腔内人工授精 3 辅助生育技术 5 排卵障碍 1 诊断和鉴别诊断 包括 病史 月经史 症状 既往史 婚育史 家族史 体征 外貌 身高 体重 第二性征 妇科生殖器检查 辅助检查 生殖激素 甲状腺功能 肾上腺功能 排卵监测 染色体 排卵障碍或闭经鉴别诊断及步骤见流程表 2 排卵障碍的分类 型 低促性腺激素的性腺功能减退 促性腺激素与雌激素水平降低 占10 属下丘脑 垂体性闭经 型 促性腺激素水平相对正常或升高 有一定的雌激素水平 占80 90 PCOS为代表 型 低雌激素伴高促性腺激素水平 占5 如卵巢早衰或卵巢发育不全 高泌乳素血症 PRL升高 25ng ml 3 有效排卵的确定 基础体温 BBT B超监测卵泡发育 孕激素水平测定 排卵后7 8天血孕酮 16nmol L 5ng ml 提示有排卵 促排卵出现多卵排卵产生多个黄体时升高明显 黄体期水平低于生理值 提示黄体功能不足 月经4 5天仍高于生理值 提示黄体萎缩不全 基础体温表的应用 4 血清FSH LH PRL E2 T测定 临床意义FSF LH低或正常下丘脑垂体功能性疾患FSF LH高卵巢早衰PRL高高泌乳素血症 垂体泌乳素瘤E2闭经原因 监测卵泡发育 指导临床排卵用药 性早熟诊断T高PCOS 分泌T肿瘤 先天性肾上腺皮质增生 注意事项 以下因素影响检查结果 取血时间 测FSH LH PRL E2 T在早卵泡期 月经2 4天 测P在月经周期21天或BBT上升7天筛查或闭经可在任何一天实验室不同表示单位换算 E 1pg ml 3 67pmol L 1poml 0 272pg P 1ng ml 3 18nmol 1nmol 0 315ng ml 5 雌激素水平的评估 宫颈粘液 黄体酮撤退试验 血清雌激素测定 促排卵治疗 1 诱发排卵 是指对排卵障碍者采用药物或手术方法诱导单个卵泡或少数卵泡发育为目的 2 超促排卵 超排卵 控制性卵巢刺激COH 指采用控制性卵巢刺激 以药物手段在可控制的范围内诱发多个卵泡发育和成熟 6 常用的促排卵药物和方案 克罗米酚 CC 化学结构与雌激素相似 可以竞争性与下丘脑雌激素受体结合形成复合物 阻断雌激素对下丘脑的负反馈抑制 下丘脑释放GnRH 促进垂体分泌FSH和LH 诱发卵泡发育及排卵 适应症 主要用于 型无排卵 稀发排卵 或黄体功能不良的患者 用法 月经第5天起CC50mg 天 共5天 每一剂量确实无效才可以加量 需逐渐加量至100mg或150mg 如果仍无效可应用克罗米酚延长法 即月经第2 5天起服CC150mg 1 日 7 9天 克罗米酚联合用药CC HCG 适用于CC后的卵泡虽可发育成熟 但因正反馈机制异常 无LH峰出现以致不排卵病例 CC后监测卵泡最大卵泡直径为1 8 2 2cm 予HCG5000 10000IU肌注 卵泡直径1 4cm以上有4个 不注射HCG 排卵后可给予黄体支持和黄体补充治疗 肌注HCG36小时行IUI或指导同房 第16天如果未来月经 查尿或血HCG 了解有无怀孕 CC 雌激素 由于CC的抗雌激素作用会降低子宫内膜容受性和变宫颈粘液质量而影响成功妊娠 可在CC用药后 治疗周期第10 16天 给予雌激素制剂戊酸雌二醇2mg或结合雌激素0 625mg 2 5mg CC 孕激素 为治疗黄体功能不全 可在高温相第二天开始连续给予孕激素制剂10天 强的松 地塞米松 CC 适用于PCOS的病人 月经或撤退出血第二天开始强的松5mg d 或地塞米松2mg d 连续10 14天 第五天CC150mg d 给药5天 溴隐亭 CC 高泌乳素血症患者促排卵治疗 月经第二天始 溴隐亭2 5mg d 共28天 月经第五天开始CC150mg d 给药5天 CC FSH HMG HCG 单用FSH HMG用量大 费用高 易发生多胎妊娠及OHSS 联合应用CC可明显降低FSH HMG用量及并发症发生 一般月经周期第5天服CC100mg d 共5 7天 其后进行HMG HCG疗法 促排卵治疗的基本方案 临床评价 CC是无排卵不孕治疗的一线药物 促进内源性排卵机制 副作用少 较安全 排卵率70 80 妊娠率低 大约30 40 缺点是 CC抵抗 多卵泡发育 囊肿形成 6个周期治疗后仍未怀孕 应重新评价失败原因 芳香化酶抑制剂来曲唑 阻断雄激素转化雌激素 增加卵巢对FSH的敏感性 与CC不同的是单个排卵发育 有较好的子宫内膜与宫颈粘液 2000年应用于促排卵 并作为CC抵抗的二线药物 用法 月经第5天开始2 5 mg d 连续5天 评价 临床用于CC抵抗者 如对增加CC剂量 应用胰岛素增敏剂 Gn 卵巢打孔无效者 文献报道结果满意 但因缺乏胎儿远期安全性资料等原因 须谨慎使用 促性腺激素 Gn 适应症 低促性腺激素性低雌激素患者 WHO 型 WHO 型应用CC排卵但不妊娠或无效者 不明原因不孕 人工辅助受孕者 人工受精 配子移植 体外受精时超促排卵 特点 是最有效的促排卵药 排卵率 80 妊娠率可达每周期10 40 6个月累积妊娠率最高91 缺点 主要是高取消率 多胎妊娠和OHSS风险 因此作为第二线治疗 治疗剂量的调整必须是基于每天的监测 使用低剂量可获得相似妊娠率 但可使多胎妊娠和OHSS风险控制在一定限度 HMG HCG方案HMG由绝经期妇女尿中提取 含FSH和LH 其促卵泡发育作用主要是FSH HCG使成熟卵泡排卵 或HMG治疗后的黄体支持 用法 月经或撤退性出血第5天 HMG75 150IU 天肌注 用药第5天复查E2和阴道超声 以后每隔1 3天复查 根据卵泡的反应来增加或减少HMG用量 一般隔日一次肌注 卵泡大约每天增2mm 卵泡达18 22mm时 肌注HCG5000 10000IU 通常在注药36 48小时排卵 于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精 注意事项 HMG制剂一般都含有等量的LH 高水平的LH影响卵泡发育质量 如早期卵泡闭琐 早期黄素化等 而多囊卵巢综合征病人上述情况更为严重 FSH HCG 低剂量FSH递增方案 与HMG HCG疗法比较 其妊娠率高于HMG HCG疗法 OHSS发病率显著低于HMG HCG疗法 但总给药量多 给药时间长 促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂用药目的 有效抑制垂体功能 使下丘脑 垂体 卵巢 子宫内膜处于全面低下状态 避免卵泡期过早出现内源性LH峰 造成卵泡排卵或黄素化 从而达到改善获卵率 受精率 种植率及妊娠率 用于体外受精胚胎移植 IVF ET 的超排卵治疗 促性腺激素释放激素激动剂 GnRHa 药理作用 给药4小时后出现一过性的LH峰 初始效应 此为升调节 长时间持续给药后由于垂体受体被耗竭 GnRH分泌低下甚至被抑制 后续效应 此为降调节 基本方案 GnRHa HMG FSH HCG 根据GnRHa用药时间不同分为长方案 短方案 超短方案 超长方案 促性腺激素释放激素拮抗剂药理作用 与GnRH受体结合 竟争性抑制垂体分泌LH峰 从而抑制早发的内源性LH 使用方法 短效制剂方案长效制剂方案 辅助排卵用药 胰岛素增敏剂二甲双胍 适用于PCOS伴胰岛素抵抗的临床特征者 PCOS不育 耐CC患者 促性腺激素促卵泡前的干预治疗 用法 为减少胃肠反应 可渐进式服药 0 5晚餐中服 持续一周 0 5 早 晚餐中各1次 持续一周 0 5早餐中 1 0晚餐中 持续服用 3 6个月随诊 定期肝功 肾功 血胰岛素 BBT或血清P 腹腔镜卵巢打孔术适应症 持续性无排卵或PCOS患者优点 单卵泡和单胎率高 近期效果好 缺点 创伤性 价格昂贵 效果持续时间有限 一次性治疗 辅助生殖技术 ART 又称助孕技术 是指将精子 卵子和胚胎在体外进行操作处理后送入人体内以帮助