2011全国大学生制药工程设计大赛.doc

2011 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design2011年东富龙杯全国大学生制药工程设计竞赛静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间设计说明书四川大学金石团队队长：姚田队员：惠丽伟、张秋艳、李婷婷、钟伟良、贺佳佳指导老师：承强、钟月华 2011/11/12011年11月目录第一部分 总论3一、项目概述3二、产品概述3三、设计规模4四、厂区的选择4第二部分 工艺概述6一. 称量7二.配液8三.胶塞清洗灭菌14四.西林瓶洗烘16五. 灌装19六.冻干20七.铝盖清洗灭菌23八.轧盖24九.喷码和灯检26十.包装贴标签27第三部分 计算与选型28一、物料衡算28二、热量衡算30三、设备选型说明31四、管道选型计算50五、管道设计52第四部分 设计概述55一、车间概况55二、车间洁净级别划分56三、洁净厂区平面布置说明56四、人净系统60五、物净系统65六、车间劳动组织与岗位定员65七、建筑设计与装饰材料67第五部分 公用系统73一、制水73（一）水的制备73（二）水的贮存与分配83（三）水的回收与处理86二、空调系统86三、配电系统96四、冷冻工程96第六部分 安全评价97附录101附录一 重要工艺操作与GMP对照表101附录二 工艺路线设计方案讨论表109参考文献116制图参考117第一部分 总论一、项目概述1、项目名称静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计2、项目性质 新建项目3、项目拟建地区 成都市4、设计依据 （1）2011年东富龙杯全国大学生制药工程设计竞赛任务书；（2）中国2011版药品生产管理规范GMP相关规定；（3）洁净厂房设计规范及医药工程设计深度规定；（4）根据国家相关环境保护、劳动保护等法规；（5）化工建设项目可行性研究报告内容和深度的规定。5、设计原则 （1）认真贯彻执行国家基本建设的各项方针、政策和有关规定，执行国家及各部委颁发的现行标准和规范。 （2）结合车间实际情况，充分利用总厂的资源，选择技术先进、工艺成熟、切合实际的设计方案。 （3）采用能量的循环使用和多次利用，行之有效的节能措施，降低生产成本和投资，力争达到国际先进水平。 （4）注重环境保护，设计中选用清洁的生产工艺，确保工艺水的闭路循环，在生产过程中减少“三废”排放，同时采用行之有效的“三废”治理措施，贯彻执行“三废”治理、“三同时”的原则。 （5）注重劳动安全和卫生，设计文件应符合国家有关劳动安全、劳动卫生及消防等标准和规范要求。适度减轻劳动强度，保护职工身体及健康。二、产品概述奥美拉唑为质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制胃酸分泌，临床上主要用于治疗胃、十二指肠溃疡、反流性食管炎等。 奥美拉唑有肠溶片剂、肠溶胶囊剂和静脉滴注剂等剂型产品，注射剂适用于急性胃粘膜病变、消化性溃疡引起的急性上消化道出血和不适合于口服的重症患者。 奥美拉唑在水中的溶解度为 0.5 mg/mL，其钠盐溶解度显著增加。奥美拉唑钠盐稳定性受溶液的pH值、光照、金属离子、温度等多种因素的影响。特别是在酸性条件时，化学结构发生变化，出现聚合和变色现象，因此本品用冻干法制成粉针剂供临床使用。 奥美拉唑冻干制剂分供静脉滴注（iv）和供静脉推注两种配方。 静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量；附有10ml 专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量。 静脉推注用的制剂每瓶含奥美拉唑钠42.6mg，因稀释剂用量小，推注时间短而不必加入 EDTA来防止氧化变质；附有10ml 专用溶媒，等渗的灭菌生理盐水内含助溶剂聚乙二醇 400和pH 调节剂枸橼酸。 奥美拉唑注射液说明书规定：本品用溶媒溶解后及时加入0.9% 氯化钠注射液100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于20min，要求稀释后在4h 内使用完毕。我国药典规定葡萄糖注射液pH 值为3.25.5，生产厂家一般控制在4 左右，氯化钠注射液的pH 值为4.57.0，一般控制在6，因此奥美拉唑在pH 值较高的0.9% 氯化钠注射液比酸性的5% 葡萄糖输液中更为稳定。为此, 配置输液时应遵循以下几点要求：选用pH 值较高的0.9%氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好。0.9% 氯化钠输液体积以100ml 为宜，如使用250ml 或500ml 输液，由于配置后pH 值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色。奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物。配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。本品输液应现用现配。配置好的输液应在2h 内用完。在整个静脉滴注过程中应注意避光。三、设计规模联系我国的基本国情，同时，考虑到国内市场需求和现有技术的要求，为使项目设计具有较强的市场竞争力，计划生产规模为年产2000万支。包装规格为42.6mg/5ml西林瓶，外包形式为10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱。四、厂区的选择厂址的选择必须根据拟建项目的技术经济要求，结合建厂地区的自然特征、运输条件、水源和动力供应条件、建筑施工条件以及住宅布置条件等进行多方案的技术经济比较，选择一个能最大限度满足建设和生产经营要求的、建厂费用和经营费用最省的建厂位置。厂址选择的原则如下。1. 最近主要原材料供应地或成品销售地区。2. 有较好的交通运输条件。3. 有充足的水源。4. 最好靠近热电站以获得大量蒸汽和电力。5. 靠近城市和已有企业，以利用城市和原有企业的各种设施。6. 处于居民区下风和江河下游。7. 厂址面积与外形应适应工厂总平面布置，并有发展余地，一般要求平坦，稍向外倾斜，有一定坡度，以利于雨水排除。8. 尽量不占或少占农田。9. 污水达标排放。10. 有适当的洼地堆放或填埋生产中产生的废渣。11. 厂址不受洪水淹没。12. 地质情况要好。第二部分 工艺概述图2.1 带控制点的工艺流程图一. 称量（一）工艺概述外购原辅料（EDTA-2Na，奥美拉唑钠，氢氧化钠）和活性炭，送到生产车间的脱外包室（一般生产区）。脱除的外包装可以先集中到废物间2。对原辅料和活性碳内包装清洁消毒。使用快速灭菌传递窗，将原辅料和活性炭连内包装袋分别转移到各自原辅料仓库室（D级）进行分区存放。从原辅料暂存室各取出一袋原辅料，送至称量室，在A级层流罩下拆包进行称量。用无菌塑料封口袋盛装好后送至配液室待用。对于称量后的还剩有原辅料以及活性炭的内包装袋子可以密封后，再送回原辅料暂存室，待下次使用。做好每次领取原辅料量，使用量和剩余量的记录。（二）清场每次称重作业后，电子秤应该用酒精或不锈钢清洁剂进行清洁。洁具存放间拿取器具，打扫称量室和称量装置，废物经传递窗传至废物暂存室2，并清理出洁净区。结束后再打开房间的过氧化氢发生器，反应一定时间后，检测房间的洁净度，微粒数，菌数，使称量室的洁净度达到D级的要求。使用完的洁具经洁具清洗室清洗消毒放回洁具存放室待用。称量以后暂不使用的物料，应存放在储存间备用；设备、工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；不同物料或者同一种物料的不同处理状态应有效隔离和标识（如已经灭菌产品和待灭菌产品的区分，清洁工具与待清洁工具的区分等）。 清场完毕，做好清场记录，标识清场合格证，离开洁净区。（三）风险分析和控制表2.1 称量过程的风险分析和控制序号风险对策1称量物料多为固体粉末，灰尘的扩散安装捕尘罩，空气单向流2称量内部粉尘对相邻洁净室的污染称量室设置与相邻区设置负压，减少彼此空气扩散3外界空气污染物对称量室称量室压差高于外部空气，D级洁净级别4称量台对气流的阻断引起灰尘反扑，交叉污染垂直单向气流，操作人员位置和气流，确保人员不阻碍气流方向，回风与排风阀自动互锁5称量室的送风多相邻，气流横吹时交叉污染用单独的称量隔间，或者称量箱6物料用后放回，批与批之间物料交叉污染保证本批的使用符合规范，用后密封，做好记录同时对称量间和电子天平做好清洁，保证无相关物品残留7人为的称量错误两人工作，一人称量一人审核，做好文件记录8电子天平的准确和可靠性定期进行保养和检查校验，另一台天平进行审核9人员走动破坏气流，底层灰尘起扬工作人员尽量按隔间的顺序依次称取原辅料，减少在洁净区的不必要走动，进入称量室，开启层流至少30 分钟 10电子天平出现故障，或者称量错误日常称量前半小时，接通电子天平的电源，进行预热和检查。出现故障换用备用的天平11同批物料之间相互扩撒，人员重复称量操作等导致交叉污染称量时采用在称量罩或者称量隔间内进行操作，人员可以按照从辅料到原料的顺序进行称量（四）验证1.称量环境的洁净无菌度是否符合D级工作台的要求，以及压差控制需要核查和校验。2.称量电子天平准确性，可靠性和稳定性的验证，以及使用寿命期验证。3.在称量复核对前，进行计量的校正，各称量隔间需要两个人。一人称取，另一个校对审核。【第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录】4.物料应称量于清洁的容器（无菌塑料呼吸袋）中， 其无菌性和可靠性需要验证。5.所有装置包括送风管道口和捕尘装置的洁净度需要考虑。6.原辅料暂存室对称量隔间的对应和标识记录。7.称量顺序对交叉污染程度的影响需要验证。（五）设备的维修，更换和保养查找电子天平和传递窗的使用寿命，在使用期限的后期（一周左右），更换新的电子天平。对于使用中期坏掉的电子天平应暂时拿离生产洁净区，检测其可用性与否，进行维修。另外再在称量室放入已经验证合格且经清洁灭菌过的天平。同时在称量开始前半小时开启电子天平进行预热。二.配液（假设原辅料能够顺利较快的在15.C温度的注射用水中溶解完全）（一）工艺概述领取称量好的物料。检查过滤器完整性。合格后，向浓配罐注冷却无菌注射用水。添加称量好的辅料EDTA-2Na（在C级层流空气罩下操作）。搅拌溶解，再加入活性炭，再次搅拌15min，过滤液澄清5min后，用氮气将浓配液经过滤器压入稀配罐。检查滤液质量和过滤器完整性。合格后，将浓配药液全部压入稀配罐，不合格则回流重调节。检查稀配后除菌过滤器的完整性，合格后加入奥美拉唑钠并注水稀配。搅拌溶解后，调pH，过滤，检查药液成分含量和含菌量，合格则全部打入储罐，不合适需视情况回流进行调整。（二）设备的在线清洗和灭菌待浓配结束，先用纯化水冲洗回流管路10分钟，再打碱300L（2%）再反冲钛棒5次，用压缩空气压干净，再用盐酸中和后，再打水300L，在线蒸汽灭菌，121，30min，然后进行氮气保压. 稀配结束后打开相应阀门进行同样清洗灭菌操作。做好用水量用水时间记录。（三）清场1.整理配液间的杂物，确认设备内、生产线、生产区无上次生产遗留物，无与生产无关的杂品。浓配以后暂不使用的物料器具，应存放在C级器具存放室暂存或者拿到废物间2，设备、工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物。2.从洁具清洗室取出洁具，经灭菌传递窗传入配液室，对配液间进行清扫。清扫完毕，按要求对区域进行灭菌：对区域内设备、设施表面进行酒精擦拭，包括层流罩、pH 计、器具盒等所有不能灭菌的物品。3.打开过氧化氢发生器，对房间对区域的顶、墙、地进行消毒进行气体消毒。4.清场结束，做好清场记录以及设备的标识，标识清场合格证，离开洁净区。【第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放】（四）风险分析和控制表2.2 配液过程的风险分析和控制序号风险对策1配置过程中奥美拉唑钠主药或其它成分结晶析出在过滤后设置两个储罐实现药液在罐中的循环，保持罐内药液始终处于湍流状态，实现动态的溶解平衡2罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气造成污染用前先检查管道的连接密封，加料口在加料后应该进行密封，尽量选用无菌氮气作为动力源3药液的定量可能会产生较大的误差审核和校验磅秤的读数，准确性和可靠性。保持氮气和称量加料的清洁，避免加料加到罐外4浓配罐和稀配罐单独清洗，与后批药液的交叉污染清洗系统和配液输送管道采用分别进水和排水管道5过滤器在使用中出现堵塞或者破膜，溶液过滤时，缺乏过滤器，过滤器完整性不当，或过滤参数不当（压力、过滤器表征等）造成产品未过滤除菌使用前选择和检查合适的过滤系统和它的过滤能力，审核配各原辅料的微生物生物负荷。使用前后均对过滤器进行完整性检测，保证在过滤中滤膜正常6未能清洁整个内表面，不当的清洁规程，未遵循清洁顺序，导致设备污染，交叉污染清洁工艺完成后进行目检，批准清洁方法，进行周期性清洁监测，记录并在工艺结束时审核工艺参数。同时，根据规程记录关键参数待清洁设备标识。7生产后清洁前时间设备未清洁，产品残留于设备，或者设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌造成设备潮湿，微生物滋生生产后即清洗灭菌，在批生产开始前检查清洁灭菌状态和设备标识状态8配料罐内加入原料时，原料暴露于非控制区，规程不当或未遵循顺序，加入量与所建立量不同，导致颗粒或微生物污染溶液，配方不当，C级环境受破坏配料罐区的HVAC 关键参数的控制系统，进行周期性再验证。颗粒及微生物监测。上料操作由控制系统控制，在批记录中记录步骤及关键参数9溶液制备时，不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH 值等）造成成品不符合质量参数建立从小试到中试放大的合理数据设计10配液罐清洗后水分未赶尽，导致微生物滋生在线清洗灭菌后，用无菌热风（夹套加热压缩空气）将其吹干净（五） 验证1.在配液过程中，检测手段以及仪表装置等（包括含量测定，pH测定，无菌检测）的可靠性。2.配料系统在设备验证和工艺验证中应关注：搅拌速度，可考虑转速可控、确保药品在规定时间内溶解等；温控情况，升、降温速度可控，具有加热和保温功能 ，使物料处于最佳温度；计量校验，定容准确；称重校准，投料准确无误；自旋转清洗，应确保清洁彻底，无死角；夹套（通入蒸汽或冷却水）；机械密封，可靠，确保无污染；容器保温材料：采用耐高温、抗老化、无脱落材料；产品混合均匀性。3.对于清洁和灭菌方法的验证。制定清洁规程，规定清洁步骤和时间，确认清洁方法经过批准并且培训到位，确认清洁方法能够清洁整个内表面，验证清洁方法，建立设备待清洁的最长时间（清洁验证），建立已清洁设备的清洁有效期，验证HVAC 控制系统，确认维护项目到位，仪表校准，确认警报激活，确认控制系统的正确运行，验证生产工艺，确认设备基本操作（上料、加热、冷却等），工艺参数的适当控制与记录。确认过滤器使用规程到位，并进行过滤器完整性测试。确认排气过滤器使用规程到位，建立并验证每种溶液的最长保留时间。【第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素】4.应有二人（操作及复核）检查、监测、复核确认将事先称量好一个批原辅料的投料，以及特定参数、方法和某一时间下的数据（如，温度、搅拌时间、搅拌器旋转、压力、反应时间、取样和测量值（如pH 或密度）是否符合要求。5.用于无菌制剂生产和设备、容器以及最终容器的最终冲淋用的注射用水，应通过在注射用水的制水站和取水点的检测来来证明注射用水符合质量标准。罐中注射用水内毒素的快速检测结果应满足细菌内毒素残留限度0.25EU/ml。6.进行钛过滤器和微孔滤膜过滤器的过滤能力和完整性的验证试验。（六）维修保养1.维护罐子上所接管道仪表管件的可靠性能和正确性。2.过滤膜的更换。一般情况下，除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。因此批生产之后需更换滤膜，对于要被替换的过滤膜，应该用无菌薄膜包裹过滤器接口，送到换滤膜室，在A级层流罩下更换组装。（七）过滤器的拆换和安装1.在A级层流下拆除过滤器，在配液室对容器和部件可以人工洁净和清洗，用灭菌柜灭菌或者在线灭菌。最后在A 级空气洁净度的保护下，小心地进行无菌组装。 2.过滤器的安装（1）在层流下操作，双手佩戴灭菌手套，进行消毒后，始终应在设备/器具受气流保护的开口面下方操作；可能条件下，使用镊子或其他器具（最好使用小工具和仪器，避免破坏层流）；灭菌后，在A 级区、层流下将过滤器与容器口相连；先将传输（处理）过程中物件的接触点消毒，然后再放入在层流中；松开化学指示条，移去，查看是否变色；（2）准备安装密封（打开密封的包装），从容器连接处拿起灭菌纸；过滤器底座放好密封圈（打开无菌包装，取出密封圈）；过滤器放置于密封圈上方-用安全夹关闭（三爪夹）；（3）观察记录过滤压力和过滤所需的时间（4）随后，从接收罐拆除除菌过滤器：过滤结束时，关闭接收罐上的阀门，应当尽快将过滤器移出灭菌器，防止腔体内热空气对过滤器的潜在氧化伤害将过滤器从连接C 级区的管路上拆除，包括密封圈，用经灭菌的薄膜覆盖表面，送到换膜室清洗灭菌（湿热灭菌法，温度130-135.C）并再次进行完整性测。3.过滤器的在线清洗灭菌和安装：在线蒸汽灭菌：在线蒸汽灭菌是对装配在滤壳中的过滤器在蒸汽压力为12 bar 的条件下，进行通蒸汽灭菌的方法。在过滤器的上游和下游均应安装压力表，并在灭菌过程中监控和调节压差；为防止损坏润湿的过滤器，蒸汽应当从正向在低压下被导入，并应在液体被蒸发后再逐渐升高温度。可以采用在通蒸汽前，打开过滤器上游排气阀和滤壳的排水口的操作方法，达到用蒸汽加热过滤器并蒸发掉润湿液体的作用；在冷却阶段，需要引入空气或者其它适当的气体以保持过滤器的正压状态；通气冷却比液体冷却更好。过滤器在线清洗和灭菌具体步骤为：图2.2 过滤器在线清洗灭菌操作流程图吹气安装快速冷却蒸汽灭菌完整性测试系统润湿（1）安装1）化水或注射用水湿润过滤芯的“O”型圈，然后将要进行完整性测试和在线蒸汽灭菌的滤芯安装于过滤套筒中；2）滤器进口连接一个1.5 英寸三通，并使该三通的支路面向操作者；3）器出口处连接一个1.5 英寸三通，并使该三通的支路垂直向上；在此三通上再连接一个3/4 英寸的快接头，该快接头呈450 角向下；4）滤器顶部连接一个卫生级压力表；5）过滤器出口处连接另一个卫生级压力表（确认此时压力表读数为零）；6）滤器进口处三通上连接一个阀门（进气阀），并使该阀门的手柄与垂直方向呈45。 角；7）滤器出口处三通上连接一个阀门（下游排水阀），并使该阀门的手柄与垂直方向呈45。角，这样当该阀门开启时，冷凝水更够方便排出；8）滤器进口处的三通的下端再连接一个阀门，使该阀门的手柄与垂直方向呈45。角，这样当该阀门开启时方便排出冷凝水；9）压管一端连接到压缩气源上（压缩空气或氮气）；另一端连接到压力罐的出口；10）1.5 英寸快接头的软管接头连接到过滤器下游出口，将其另一头放入容器中。（2）系统润湿1）压力罐中加入4 升纯化水或注射用水；2）压力罐顶盖，打开其排气阀；3）过滤系统全部阀门，确认全部的连接是安全的，如果安装有压力调节器将压力调节到最小；确认压力罐靠近过滤器套筒，以便能同时操作压力调节器和过滤系统排放阀；4）开启下列阀门： 压力罐出口阀和排气阀，料液出口阀门，气体进口阀门压缩气体主阀门，套筒排气阀；5） 压力罐排气阀，缓慢调节压调节器，使压力增加到0.3bar，并保持压力；6）全部空气从过滤器套筒排气阀排尽后，会有一股稳定水流从套筒排气口排出，此时关闭该阀。当所有上游液体通过过滤器后，过滤器下游1/4 英寸软管处将停止排水。（3）完整性测试按照完整性测试步骤对过滤芯进行完整性测试，并将结果记录。（4）吹气1）压缩气体主阀门，开启压力罐排气阀；2）出口处软管，放置一容器以便收集残余水；3）套筒排气阀、套筒排水阀，直到水流成滴；4）下列阀门状态：压力罐出口阀门开启，气体进口阀门开启，蒸汽进口阀门开启，料液出口阀门关闭，套筒排气阀门开启，套筒排水阀门开启，下游排水阀门关闭；5）压力罐排气阀，开启压缩空气源主阀门；6）压力调节器，使压力达到0.3 bar；7）筒排水阀无水排出后，关闭套筒排气阀和套筒排水阀；8）气体压力，使其高于过滤芯实际泡点压力的1-1.3 bar，这样可以尽可能排出过滤芯膜孔中的水份，开始时可以看到压差较大，但滤芯干燥后，压差可降到小于0.3bar；9）差降到小于0.3bar 时，过滤芯中的水分已经被吹排适当。关闭压缩空气气源，开启套筒排水阀，确认压力表已回零，拆除气体管线，关闭该阀门。（5）蒸汽灭菌1）将套筒备件放置于靠近蒸汽管线处；2）连接蒸汽管线到过滤系统之前，请小心排尽蒸汽管线中的冷凝水；3）认阀门处于下列状态：气体进口阀门关闭，蒸汽进口阀门关闭，料液出口阀门关闭，套筒排空阀门开启，套筒排放阀门开启，下游排水阀门开启；4）如果需要进行快速冷却，请在主气源阀门上连接压力调节器；5）连接气管的一端到压力调节器，另一端连接到过滤器的进气口；6）用压力调节器将压力调节到零；戴好隔热手套；7）开启主气源阀门并设定压力调节器压力为1.7bar，然后关闭主气源阀门；8）确认气体和蒸汽阀门处于关闭状态，戴好隔热手套，将蒸汽管路连到套筒蒸汽进口处；9）确认蒸汽（或蒸汽发生器）压力在1.3-2.7bar；10）完全开启主蒸汽阀门，稍微开启蒸汽进口阀门，保持进口蒸汽压力至0.2bar；11）当最初的冷凝水从套筒的排水阀排除后，部分地（一半）关闭套筒排水阀；12）当有一小股蒸汽从套筒排气口排出后，将其几乎关闭。（留一小股蒸汽：指蒸汽从阀门冲出约6 英寸，15cm），检查上下游压差，不得大于0.3bar；确认过滤芯承受的压差不得超过产品保证书的推荐值；13）逐渐关闭下游排水阀，可以看到一小股蒸汽从该阀门处排出，观察进口压力和压差，确认其值在产品保证书的推荐范围内；14）开启蒸汽进口阀门并控制其压力为0.7bar，调节套筒排气阀、套筒排水阀和下游排水阀，直到这几处阀门均有一小股蒸汽排出；15）开启蒸汽进口阀门并控制其压力达到要求值，必要时重新调节套筒排气阀、排水阀和下游排水阀，直到该几处阀门均有一小股蒸汽排出；16）一旦进口和出口的压力表均达到设定的蒸汽压，记录时间。（6）快速冷却1）灭菌后，关闭主蒸汽阀门；2）开启气体进口阀门；3）系统压差，最初保持小于小于0.3bar 的压差非常重要；4）缩空气吹扫系统直至冷却至室温；5）出口排放阀门；6）套筒排空和排放阀门；7）压缩气体主阀门和气体进口阀门；8）压力调节器；9）处于一定的压力下。三.胶塞清洗灭菌（一）工艺概述购买丁基胶塞（胶塞本身不很脏，避免脱除内包装后在C级环境下，对环境的破坏，耐高温可隧道烘箱灭菌，同时购买时需要考虑跟西林瓶的匹配和密封性）。在胶塞拆外包室（一般生产区级）拆除最外层包装，同时对装胶塞的内包装的表面进行清洁，用传递窗将其运送到胶塞暂存室（C级）。按顺序放置胶塞暂存室，存放时间不超过2小时。从胶塞暂存室（C级区）取出送至胶塞清洗灭菌室（C级），拆除内包装，将胶塞直接倾倒入胶塞清洗灭菌一体化设备，进行清洗灭菌。用备用的无菌塑料呼吸袋盛装，人工送盛装无菌胶塞的呼吸袋到灌装机旁待用。（二）设备在线清洗灭菌系统每批操作完成，打开机器的自动CIP系统，导入纯化水和清洗用注射用水，清除机器内残留的颗粒和污染物，经污水流出管道导出洁净室，避免引起交叉污染。清洁结束，打开设备SIP灭菌系统，导入高压蒸汽，对设备内部进行高压湿热蒸汽灭菌干燥工艺。（三） 清场完成批生产工作之后，从洁具房间拿取洁具，打扫胶塞清洗灭菌室，清除房间的闲杂无关用品（包括废弃不用的胶塞以及内包装袋），从废物传递窗传到废物暂存间2，然后送离洁净区。结束之后再直接放置过氧化氢发生器，换风，反应时间一定时间，检测房间的洁净度，微粒数，菌数，使满足C级的洁净背景要求。将洁具送至洁具清洗室，进行清洁灭菌后再送入洁具存放室保存，供下次使用。 做好清场记录，标识“已清场”，离开操作区。（四）风险分析及控制表2.3 胶塞清洗灭菌过程的风险分析及控制序号风险对策1胶塞从一般生产区传送到C级区，不经处理对C级洁净环境造成破坏用快速灭菌传递窗2清洗顺序和清洗参数的不恰当，胶塞清洁不足，内毒素水平不当，交叉污染对所建立的清洗参数和顺序进行验证，应使能清洗灭菌的范围大于实际所需的。已建立的参数顺序不当的需要及时变更和调整3胶塞在A级垂直层流人工接收，人的参与对于垂直流空气的破坏，造成环境中尘埃的回流，对A级层流罩气流的破坏出塞口进行A级层流保护，采用自动出料到无菌呼吸袋中，人并不接触胶塞。4胶塞传送过程中人为操作运动对于洁净室气流的影响采用设备控制操作参数，设备出现失灵时才换用工作人员调控参数。同时人员在洁净室能尽可能少的动作，如需动时，需要缓慢和匀速5接触且盛装胶塞的无菌塑料呼吸袋无菌程度有限，或意外染菌对购买的无菌呼吸袋的无菌性需要做验证检查6在洁净室存放时间过长造成长菌对无菌呼吸袋的存放保质期要验证和检查，保证使用的无菌呼吸袋在无菌有效期内7清洗灭菌时，意外打开非灭菌门导致灭菌区污染，或者在接收灭菌好的胶塞时，袋子意外脱落造成胶塞倾洒地上污染清洗时工作人员应认真监控设备的状态。对于意外洒落地上的胶塞需及时清理出洁净区。为保证量的够用，投料量应大于实际使用的量8清洗灭菌时，不洁净空气在灭菌过程中进入灭菌桶；或者灭菌桶中空气未排出；或者接收灭菌好的胶塞时，非灭菌门开启时，打开灭菌门，灭菌区污染；或者灭菌温度不当，温度波动大于预期值而未能灭菌；或者灭菌压力不当，未达到纯蒸汽环境；或者灭菌时间不当或未能灭菌导致产品污染建立合适的灭菌工艺，监控设备的运行状态，对于设备操作中出现的此类意外时，应维修设备或换用备用的设备重新对胶塞进行清洗灭菌9干燥中，参数（温度、真空 ）不当，被灭菌物件上水冷凝或残留潮气不能完全去除导致，微生物滋生对干燥的工艺参数进行验证，同时对灭菌干燥出来的胶塞进行抽样的无菌检查10上批产品对本批产品的交叉污染批生产完成后，对设备进行清洗灭菌，更换超声波清洗用水，同时对清场时设备本身的清洗无菌状态进行记录和检查。也可采用采用单向进出料装置11内包装清洁时所用的干净抹布本身带来的污染用完之后及时清洗抹布，并进行干燥和消毒灭菌。此外，内包装经灭菌传递窗传入可以有效减小抹布带来的污染12设备运行中出现故障使用的设备应每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。另外可以在生产每个批次前进行真空完整性测试，门互锁。安装控制系统，警报激活，关键点上安装温度探头。灭菌桶中安装压力探头13洁净胶塞在向灌装机内转移的过程中，容易受到污染采用无缝接口的形式向灌装机内倾倒，避免了洁净胶塞与周围环境接触的机会（五）验证1.对胶塞清洗灭菌工艺的验证。确认清洗顺序的正确操作，工艺参数的恰当调节，警报激活，控制系统的逻辑安全；确认清洁程序降低内毒素的效果；确认互锁性能，真空系统的适当性能；确认温度探头的校准，调节灭菌温度及激活警报的控制系统的正确性能；通过热图分析确认灭菌柜的冷点，确认灭菌工艺效率；确认压力探头的校准，调节灭菌压力及激活警报的控制系统的正确性能；确认计时器的校准，调节灭菌时间及激活警报的控制系统的正确性能；确认调节干燥参数及激活警报的控制系统的正确性能。2.对于无菌塑料呼吸袋无菌性和无菌使用期限的验证。3.刚购买的胶塞应根据指令领取并检查其是否有检验合格证，同时检查胶塞是否有破损，厚薄不均等现象，应拣出堆放在指定位置。胶塞使用前应检查其可见异物，合格后方可使用，随机取胶塞样品检测其是否无菌合格。4.确认设备单向进出口的自动性和设备状态校准。5.对于设备内部本身的清洁灭菌工艺的验证。以减少交叉污染。6.对C级洁净环境和A级层流背景的验证。7.对胶塞暂存的有效期限内无菌性的验证。（六）设备的维修及保养如果胶塞清洗灭菌一体化设备出现故障应及时进行维修，但考虑这种可能性较小，选用的胶塞清洗灭菌一体化设备的生产能力较大，以及批与批之间胶塞清洗间隔的时间较长，同时为避免设备闲置带来的一系列问题，我们设置一台清洗灭菌设备，出现故障时及时原地维修作业。定期（比如每半月一次），将设备保养用的黄油（A级区用的黄油需经无菌处理后才能使用）等送入胶塞清洗间，对清洗灭菌一体化的设备进行保养。四.西林瓶洗烘（一）工艺概述大批量购买西林瓶。（需注意西林瓶和胶塞的匹配），用小推车运至西林瓶脱外包室（一般生产区）脱除脱外层包装，并对内包装进行清洁。用灭菌传递窗将西林瓶传到暂存室，经传送带送入至西林瓶洗烘室（D级）。打开内包装，直接将物料倒入洗瓶机进料口。内包装袋经暂存室和脱外包室依次拿出。打开洗烘设备，机器自动运转，先用纯化水清洗，再用注射用水进行最终的冲洗，然后用除菌过滤后的压缩空气进行干燥、灭菌除热原。灭菌好的瓶子经有A级层流罩的传送带传送到达灌装机有隔离区的灌装部位进行灌装。（二）设备的在线清洁灭菌完成批生产后，打开设备的在线清洗系统开关，通过纯化水管道打入一定量的纯化水，进行预清洗作业。完成之后再用一定量的注射用水进行设备内表面的清洗。清洗废水经污水管道排入水处理站进行回收处理，或者用回收罐将回收废水再利用，比如卫生间使用。清洗结束，可以打入一定量蒸汽，关闭清洗系统的进出口，进行高压湿热蒸汽灭菌。一定时间后打开排空管道，将废气导出洁净室。隧道灭菌烘箱需要加热干燥后方能使用。超声波清洗机也需进行换水和清洗干燥即可用于当天的西林瓶清洗。（三）清场每天生产任务结束后，应及时完成清场作业。确保洗烘灌联动生产线的设备处于正常且关闭的状态。应检查各设备各零部件是否损坏，如有损坏应及时修理。从D级的洁具存放室取出洁具，清理房间内的闲杂物品，包括破损的瓶子。确保设备内、生产线、生产区无上次生产遗留物，无与生产无关的杂品，闲杂物品可以通过传递窗经废物间传出洁净区。结束后打开过氧化氢发生器，反应时间一定时间后，检测房间的洁净度，微粒数，菌数，使洗烘室的洁净级别达到D级。 同时将洁净送入洁具清理间进行清洁灭菌再送入存放间备下次使用。做好清场记录，标识“已清场”合格证，离开车间。（四）风险分析和控制表2.4 西林瓶洗烘过程的风险分析和控制序号风险对策1洗烘灌塞联动生产线运行时需要稳定，中途维修会导致污染。设备运行中出现故障和设备参数偏差选用的设备需要生产性能稳定，设备运行前后需要做设备稳定性的验证2生产线上机器及零部件拆装过程维修人员导致污染设备的维修尽可能的转移出洁净区，到洁净区外进行维修3联动生产线的参数设置不合理导致西林瓶的清洗灭菌不合GMP标准对设备的参数设置进行验证，不合格时应设置参数变更管理和记录4清洗与干燥周期中，西林瓶未完全浸入超声波水中或西林瓶位置错误未根据所建立清洗顺序进行清洗参数的不恰当调整从而容易导致西林瓶损毁，西林瓶不洁净，存在颗粒，生物负载和内毒素交叉污染等对西林瓶清洗干燥的参数设置和清洗顺序等进行验证，控制参数以达到预期的清洗灭菌效果。生产过程中通过检测、记录生产参数来实现质量控制。内容包括：生产过程中关键工艺参数，如温度；操作人员的测量值，如时间5西林瓶清洗结束后，未能将水排尽死体积脏水回流至洗瓶机，从而造成死体积中微生物污染。或者西林瓶最后内部干燥，未能将西林瓶的水彻底去除，从而导致微生物污染，除热原阶段缺乏效率优化设备的排水和西林瓶旋转清洗的角度，选择生产性能好，合乎清洗的设备。对于排水系统，西林瓶清洗完毕后，压缩空气吹扫。设计中确认排水循环、无盲管、坡度6西林瓶出口处连接洗瓶机与灭菌隧道，外部空气进入隧道，从而导致西林瓶受到颗粒污染。或者预加热区外部入口层流空气进入HEPA 过滤器损坏导致去热原工艺前颗粒污染。或者西林瓶去热源步骤中，加热区未达到或未能保持去热原温度，或温度不均一，停留时间不足（ 隧道速度过高）外部空气进入HEPA 过滤器损坏，导致最终产品中残留热原颗粒污染。或者冷却区，隧道出口的西林瓶温度过高可能导致西林瓶爆裂或出现裂缝设计好联动机体系间的连接，坡度，距离等。因为是机械化控制，因此需要定期对设备的稳定性和可操作性进行验证。由控制系统/逻辑安全控制工艺参数，建立去热原温度在线监测系统警报系统。隧道内设不同点分布的温度探头警报。选用设备自带冷却功能或者设置出烘箱到灌装前的西林瓶冷却区7清洗灭菌干燥后的西林瓶与灌装机之间的传送系统的衔接不合，传送不稳定设计传送带的速度，定期检查传送带的稳定性和表面的平整8因设备在冷却段并没有带灭菌装置，因此可能在冷却段被染菌在隧道烘箱使用前对冷却段先行灭菌处理，这样可以保持无菌室的无菌度（五）验证1.购买的西林瓶应有工作人员根据领料核料单核对西林瓶，并检查其是否有检验合格证，同时检查西林有无下列缺陷，如裂缝、疵点、变形，高度和直径不一致或其它外形损坏等，将不合格品拣出并集中放置在指定地点。2.确认洗烘灌联动生产线的洗瓶用注射用水的各项指标是否合格，同时定点定时取注射用水，检查其可见异物应合格后方可用于西林瓶洗涤。3.操作过程中，需控制以下项目：检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用mm钢针通透。检查注射用水冲瓶时的温度和压力等各项参数指标是否正确。灭菌过程中不断查看预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常，以及各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。如有变化，应及时调节。4.确认空气系统的正确安装，空气的无菌级别，以及环境的洁净度，确保环境监测系统的正确运行；确认工艺参数调节，警报激活；确认工艺参数调节以及设备与洗瓶机的同步，与SOP到位性；调整传送带速度及保持时间。5.验证传感器的适当安装及调整，传感器的适当操作。6.验证整个生产线的工艺。（六）设备维修和保养由于此联动线设备较多，不太容易搬运及维修，因此需选择稳定性较好较可靠的生产厂家生产的生产线，减少维修的频率。因所选用的设备的生产能力较大，而且生产工艺与后续衔接时间可短暂截断进行维修作业，同时考虑闲置设备的浪费和维修费用等，因此我们不设置备用的设备。如若生产中出现故障，亦可短暂停工及时进行修理。根据提供设备的保质期，我们每隔一定年数比如一个月进行一次设备大维护，大维护期间，车间停工，操作工进入洗瓶室操作，完成后应有专门的保洁人员进行大扫除，并确保再次开工时达到预定的空气洁净级别。平时每个半月需要传入一定的润滑油（不需无菌处理），对设备进行日常维护，以保证设备性能和寿命。五. 灌装(一)工艺概述核对品名、批号、数量、检验报告单、确认无误后，接入药液，调整装量和加塞质量，灌装量为2.5ml,合格后进行连续生产，并每隔15min检查一次装量，并随时观察灌装加塞质量封品情况，挑出不合格品，有异常情况应即时停机。灌装后的半成品通过传送带在A级层流保护下送入冻干箱内，进行冷冻干燥，每批药液应在配制后7小时内灌装完毕。（二）设备的清洗与灭菌（需拆卸）批生产完成后，需拆洗药液接触部分，在器具室清洗。使用纯化水，无菌注射用水依次对灌装机的输送药液系统清洗。再使用纯蒸汽对灌装机从缓冲罐到灌装头进行湿热灭菌（121。C，30min）。灭菌后在验证时间内使用。（三）清场房间内无本批残留物，清除本批状态标识、相关物品及文件。门窗、地面（地漏）、墙面、顶棚、送回风口、灯具等应清洁。灌装机、加塞机及其辅助设施应进行清洗和灭菌。容器、工具按规定清洗、消毒，且定置摆放整齐。灌装机及其屏蔽系统采用过氧化氢气体灭菌。QA员检查合格后贴上“清场合格证”。（四）风险分析与控制表2.5 灌装过程的风险分析与控制序号风险对策1灌装过程中人员干预导致污染使用隔离装置RABS，限制关键控制区域人员的进出，使人流，物料移动频率最小化2传送带等结构出现故障的可能性较小，伺服推拉装置则存在出现故障的可能为了避免伺服推拉装置出现故障时导致停车，可同时设计一套人工推拉进料出料。RABS系统的运用将人与产品和装置隔开，使得人可以通过聚碳酸酯手套管进行一定的操作3清洁中，在线清洁方法系统未包括清洁整个内表面，不当的清洁规程，未遵循清洁顺序导致设备污染，交叉污染，设备未能在所建立时间前进行清洁灭菌，产品残留于设备中，导致交叉污染，微生物滋生制定清洁操作规程，并遵循规程执行。灌装头的拆卸可通过聚碳酸酯手套管进行人工拆卸从废物口运出，清洗灭菌完成后用无菌袋装袋后通过胶塞缓冲入口送入RABS内进行人工安装。废弃的袋子也通过传递窗排出4生产中，设备性能出错，与其他设备失调，缺乏可行性，西林瓶损毁等，导致灌装时间大于设定点。或者，剂量不当，药液缺乏，导致存在未装产品的西林瓶，产品超出规格。压塞站性能不当，缺乏西林瓶完整性，外观缺陷工艺中控制并调整加料量，在灌装点安装探测西林瓶的传感器检测并退回未加料的西林瓶。西林瓶压塞控制系统设置胶塞传感器5维修中，灌装机及零部件拆装过程导致污染拆卸后暴露的零部件接口用无菌膜包裹，及时送到器具室进行清洁和灭菌（五） 验证 1.重点在于灌装机设备的验证。灌装机验证是调查不同装量规格下的灌装速度及其装量可以接受的波动范围。一般说来，灌装的速度越高，灌装的准确度就越差。影响灌装准确度的因素很多，如黏度、产品灌装时的温度、相对密度、溶解的气体、装量等。确认的目标应是通过水的模拟灌装试验和产品的灌装试验确认产品在适当灌装速度下获得预定准确度的工艺条件。2.确认机器的正确安装（适应西林瓶规格的模具、模具标识等），确认设备以及每套模具的正确运行，检查与灭菌隧道的速度调整，确认工艺参数的恰当控制，警报激活，确认控制系统的逻辑安全，模具更换相关规程到位。3.仪表校准，控制系统控制定量及灌装操作，确认传感器性能，验证生产工艺，以及确认压塞操作性能，激活警报。4.对于胶塞和西林瓶传送系统的稳定性，以及传送距离和坡度对传送稳定性的验证确认。5.灌装机本身清洁灭菌工艺可靠性，以及批与批生产之间交叉污染程度的检测。因此要制定清洁规程，规定清洁步骤和时间，确认清洁方法经过批准并且培训到位，确认清洁方法能够清洁整个内表面，验证清洁方法。另外需建立设备待清洁的最长时间和有效期（清洁验证）。6.灌装背景B级洁净区，以及半成品A级下的灌装的环境验证。（六）设备的维修保养用于维修保养用的黄油或机油经一定的消毒灭菌程序，消毒合格后方可进入洁净区进行使用。 应当按照检修周期管理，将黄油或者机油传入B级洁净区，维修完毕进行设备清洁、环境灭菌，检测合格后恢复生产。六.冻干（一）工艺概述冻干机（冻干室B级）机内注满氮气，装载西林瓶，进行冷冻、初级干燥和次级干燥等步骤。冻干完成后，西林瓶在真空状态（高低皆可或用无菌氮气补充）自动压塞，然后干燥仓卸压，西林瓶被逐层自动移入转运装置，转送到A级环境下的压力缓冲区。（二）设备的在线清洗与灭菌1.冻干机的清洗根据设备上残留物特性设定合理的清洗水量、清洗压力、清洗时间、水温、清洗剂、喷嘴形状等。通过管道输送注入一定的注射用水进行清洗。同时取样确定清洗效果。取样时，对搁板下面和排水口附近使用用棉球擦拭采样的方法。对排水流出的不溶性微粒子的采样的时候，用干净的粘布来复制的方法同样是有效的。2.冻干机的灭菌冻干机采用蒸汽灭菌，外围屏蔽系统采用过氧化氢气体灭菌。气体灭菌的灭菌参数有气体浓度、温度、湿度、时间。蒸汽灭菌的时候，还需考虑蒸汽压力。（三）清场房间内无本批残留物，清除本批状态标识、相关物品及文件。门窗、地面、墙面、顶棚、送回风口、灯具等应清洁，冻干机及其辅助设施应清洁，容器、工具按规定清洗、消毒，且摆放整齐。QA员检查合格后贴上“清场合格证”。（四）风险分析与控制表2.6 冻干操作过程的风险分析与控制序号风险对策1冻干过程中遇到停电，导致冻干过程中止工厂应自备小型发电设备，能供应完成整个冻干过程所需电量2设备出现故障导致当天的生产任务未完成用两台冻干机同时生产，且两台冻干机的产量是大于生产任务一定数值3清洁中，CIP 系统未能清洗整个内表面，清洁规程不当，未遵循清洁顺序，清洗剂流入附近区域，导致设备污染和交叉污染。设备未在建立时间前进行清洁灭菌，设备中产品残留，设备潮湿，导致交叉污染乃至微生物滋生清洁工艺完成后进行目检，采用自动化CIP 系统，周期性清洁监测，记录并在工艺结束时审核工艺参数，控制系统，警报激活，根据规程记录关键参数，待清洁设备标识4灭菌中，SIP 系统未能对整个设备进行灭菌，未遵循灭菌顺序或规程不当，导致设备未灭菌。设备潮湿使死体积中微生物滋生在设备代表性点安装温度