抗凝血新药替格瑞洛专利工艺简介.doc

替格瑞洛替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。是最近几年比较受关注的抗血小板凝聚药物，关于合成替格瑞洛的合成工艺也越发成熟。对此我们进行关注了一下。 替卡格雷(Ticagrelor；也有翻译为替格瑞洛)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-7-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基-5-(硫丙基)-3H-1,2,3三唑4,5-d嘧啶-3-基-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S；分子量：522.574；CAS登记号：274693-27-5，结构式如下。是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca)研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市，2012年11月，国家食品药品监督管理局( SFDA) 获准其在中国上市。商品名为Brilinta。原研厂家阿斯利康公司的专利WO9905143中涉及到了一条化合物I的制备路线该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高，因此并不能作为合成化合物I的首选路线。其后该公司又对该工艺进行了改进提出了另一种合成工艺，路线如下：该路线同样存在路线较长，总收率偏低的缺点，因此也不适宜作为大规模工业化生产的最优路线。后来有文献提出了一个工艺，即以 2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶( 2) 为原料，与( 3a,4S,6,6aS) -6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊d1,3二氧杂-4-醇偶联后，经还原、重氮化成环、胺化、亲核取代、溴化五步反应得 2-( ( ( 3a,4S,6，6aS) -6-( 7-溴-5-(丙硫基) -3H-1,2,3三唑4,5-d嘧啶-3-基) -2,2-二甲基四氢-3aH-环戊d1,3二氧杂-4-基) 氧基) 乙酸甲酯，再与( 1,2) -2-( 3,4-二氟苯基) 环丙胺( 7) 反应后，经还原及脱丙叉基保护得到1。该法路线较长，且需使用丁基锂及二异丙基氢化铝等试剂，反应条件苛刻，生产成本高。其反应式如下：其后，专利CN103992323A也提出了一种合成工艺。以有机硅烷保护剂保护的2-(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基氧基乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成中间体1，将1在醇类或醚类溶剂中加入金属催化剂催化氢化制得中间体2，中间体2在卤代烃或醇类溶剂中，与环合试剂反应生成三唑环类产物中间体3，中间体3在卤代烃或醚类溶剂中，与中间体(1R,2S)-rel-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其有机盐形式在有机碱或无机碱作用下进行反应制得中间体4，将中间体4在卤代烃、醚类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙酮叉和有机硅烷保护基制得替格瑞洛。其后又有人提出了新的工艺，以硫代巴比妥酸经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化及催化氢解反应制得3后与2-( ( (3a,4S,6,6aS) -6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊d1，3二氧杂-4-基) 氧基) 乙醇( 4) 偶联，再经重氮化成环、亲核取代及酸解脱丙叉基保护制得 1。此法虽合成路线缩短，但有一中间体为芳香族偶氮化合物，为潜在的致癌性物质，且偶联收率较低。由此可见，现有的替格瑞洛制备技术，不同程度上存在路线成本高，反应可操作差，副产物控制困难等缺陷。因此，研究替格瑞洛及其中间体制备的新方法，具有重要的现实意义。中间体1 中间体 2中间体3中间体4替格