CRRT时抗生素剂量调整 2010-7-27.ppt

CRRT时抗生素药物剂量的调整 李维勤南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院全军普通外科研究所SICU ICU中最常用的CRRT方法 持续静脉 静脉血液滤过 CVVH 持续静脉 静脉血液透析 CVVHD 持续静脉 静脉血液透析滤过 CVVHDF 通过对流清除溶质 通过弥散梯度清除溶质药物清除依赖透析液和血液的流速 通过对流和弥散梯度清除溶质在超滤期间需要替代补充大量丧失的液体 CRRT时的药物清除 后稀释 药物清除率 ml min 超滤率 ml min 1 蛋白结合率 前稀释 药物清除率 ml min 超滤率 1 蛋白结合率 血流量 血流量 置换液流量 在重症病人中因为多种因素的综合作用 使药物的药代动力学变得十分复杂这些因素包括 药物因素病人因素CRRT机械因素 CRRT对药代动力学的影响因素 CRRT时对药代动力学的影响因素 一 药物因素 抗生素的组织渗透与结合力 抗生素的蛋白结合力 常见几种抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率 药物分子量半衰期血浆蛋白结合率氟康唑306 2830h11 5 伊曲康唑705 6433h99 8 伏立康唑349 306h58 0 卡泊芬净1213 4227h97 0 米卡芬静126614h99 Molecularweightofsomeantimicrobialagents Sievingcoefficientsofsomeantimicrobialagents 二 病人因素 脓毒症 CRRT时对药代动力学的影响因素 三 CRRT机械因素 血液和透析液的流速 增加血液或透析液流速可以改变跨膜压和增加药物清除率 透析液的浓度 透析液的浓度也可影响血液滤过中的药物清除 透析膜孔的大小 膜孔大小与药物清除程度直接相关 孔膜大小常以筛系数表达 与常规过滤不同 生物合成膜的孔径较大 能够清除分子量较大的药物 CRRT时对药代动力学的影响因素 成人危重患者接受持续肾脏替代疗法时的抗生素使用剂量 RobinL Trotman etal AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapy ClinicalInfectiousDiseases2005 41 1159 66 研究方法 通过全面回顾Medline文献 制定成人危重患者接受CRRT时常用抗生素的推荐剂量对于无相关发表文献可查的药物 则采用已知的化学特性和其他临床资料 如分子量 蛋白结合力以及通过间歇性血透而去除 作出剂量推荐 剂量推荐的目的 维持药物浓度在目标MIC之上根据药代动力学 时间依赖或浓度依赖 制定理想的给药间隔最大程度地降低因高浓度带来的毒性 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素 万古霉素的半衰期在肾功能不全患者中明显延长半衰期延长 到达稳态的时间也可能较长药物原药排泄率 E 为79 11 肾功能不全时就会有药物蓄积的潜在可能 须调整药物的给药方案内生肌酐清除率 CLcr 是拟订给药方案的依据 万古霉素正常人血浆t1 2为5 11小时 肾功能不全者可延长至2 9天对正常肾功能者通常12小时给药1次轻度肾功能不全 CLcr值为40 80ml min 者72小时给药一次中度肾功能不全 CLcr 10ml min 和重度肾功能不全 CLcr 10ml min 延长至240小时万古霉素口服不吸收 由粪便排出 无须调整剂量 CLcr 140 年龄 体重 血肌酐浓度 umol L 0 81血肌酐浓度1mg dl 88 4 uLmol L 4 正常人肌酐清除率男性约为120ml min 女性约为105ml min MaderzoEG提出DREM doseinginrenopathybyeasy to usemultipliers 的简易算式 药物调整剂量 CLcr CLcr 正常值以100计 正常剂量或调整给药间隔时间为100 CLcr 病人 通常间隔时间 例某一患者 年龄60岁 体重50kg 血肌酐浓度为200Lmol L 万古霉素滴注时剂量为1 2克 日 问该肾功能受损患者宜如何调整剂量 CLcr ml min 140 60 50 200 0 81 25ml min万古霉素日剂量为1 2g 则按式调整为0 25 0 5g 日或给药间隔时间延长4倍 48小时给药0 5 1g CRRT时万古霉素剂量调整 万古霉素的蛋白结合率为55 CRRT却可以有效将其去除万古霉素的负荷剂量为15 20mg kg万古霉素的维持剂量 CVVH治疗CVVHD或CVVHDF治疗 500mgq24h 1500mgq48h1 1 5gq24h 建议通过检测血浆中万古霉素浓度 并根据监测结果调整药物剂量以获得理想的谷浓度 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素 万古霉素的理想谷浓度 5 10mg L10 15mg L15 20mg L 适用于药物渗透理想的部位发生的感染 如 皮肤软组织感染或无并发症的菌血症 适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染 如 骨髓炎 心内膜炎或脑膜炎 指南推荐应用于治疗医疗相关性肺炎 HAP 代谢 吗啉环的氧化氨基乙氧基乙酸代谢物 A 羟乙基氨基乙酸代谢物 B 排泄 非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的65 肝脏50 肾排泄 30 的药物以利奈唑胺的形式40 以代谢产物B的形式10 以代谢产物A的形式肾脏清除率低 提示有肾小管网的重吸收粪便中无利奈唑胺 斯沃说明书 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid 利奈唑胺 肾功能不全 原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变二种主要代谢产物有蓄积且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加透析 利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除3小时的透析期内 约30 的药物剂量可清除 利奈唑胺 斯沃说明书 接受任何模式CVVH的病人 利奈唑胺都不需要调整剂量这类病人体内的无活性利奈唑胺代谢产物分布和作用尚不清楚接受CRRT的病人 若需延长利奈唑胺的使用需注意其对造血及神经系统的不良反应 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid 利奈唑胺 无 有CRRT时的利奈唑胺血药浓度 血药浓度 时间 h mg L 病人1 病人2 CRRT 无CRRT 病人3 病人4 王雪 西安医科大学一附院ICU 碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上的脱氢肽酶 I代谢 而西司他丁可以抑制此酶的作用当亚胺培南与西司他丁以固定剂量 泰能 联合使用 70 的亚胺培南以原形从尿中排出在肾功能正常者中 两者的药代动力学特征相似 但肾功能不全时 两药都会有蓄积 碳青霉烯类 亚胺培南CRRT时为了维持亚胺培南的谷浓度在2mg L左右 推荐的剂量为500mgq8h在亚胺培南相对耐药 MIC 4mg L 的病例中 可能需要的剂量更高 500mgq6h 西司他丁在肝功能不全的病人中也会发生蓄积缩短给药间隔时需注意避免因西司他丁蓄积而引起的不良反应 亚胺培南不同滴注方式时的PK PD 曲线下面积最大的是0 5gq8h ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY June2005 p 2421 2428 绝大多数情况 CRRT时亚胺培南的剂量是足够的当细菌的MIC值高于8时 需考虑增加亚胺培南的剂量 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY June2005 p 2421 2428 泰能说明书 碳青霉烯类 美罗培南美罗培南没有脱氢肽酶 I抑制剂无论CRRT的模式如何 美罗培南1gq12h的剂量能够提供合适的谷浓度 4mg L 如果微生物对美罗培南高度敏感 500mgq12h的较低剂量也适用 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林 他唑巴坦哌拉西林能被所有的CRRT方法清除在接受CRRT治疗时 他唑巴坦的蓄积浓度和哌拉西林的浓度相关 哌拉西林选择最佳剂量时需要考虑其限制因素 对于目前市场上的三种 内酰胺酶抑制剂复合制剂 氨苄西林 舒巴坦 替卡西林 克拉维酸和哌拉西林 他唑巴坦 仅哌拉西林 他唑巴坦在接受CRRT的病人中有充分的临床资料 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林 他唑巴坦接受CRRT治疗的病人 哌拉西林 他唑巴坦2g 0 25gq6h的剂量提供的谷浓度对多数敏感菌在绝大多数给药间歇中都能超过MIC 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林 他唑巴坦对于接受CVVHD或CVVHDF的病人 在治疗相对耐药菌 如铜绿假单胞菌 时 可考虑增加剂量至3g 0 375g对于接受CVVH治疗无残余肾功能的病人 在延长哌拉西林 他唑巴坦的治疗时 他唑巴坦是否蓄积及其毒性尚不明确 在上述患者中 建议单独改变哌拉西林的剂量以避免他唑巴坦蓄积引起的潜在毒性 内酰胺类 头孢菌素和氨曲南 头孢唑林 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟和氨曲南 内酰胺类 头孢菌素和氨曲南 头孢唑林 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟和氨曲南 内酰胺类 头孢菌素 头孢吡肟 头孢吡肟间断透析 在整个用药期间都维持治疗浓度 无需调整剂量头孢吡肟肟对多数CVVH治疗者的适合剂量为1gq12h对CVVHD或CVVHDF治疗者的适合剂量可达2gq12h 目前还没有关于头孢唑啉 头孢噻肟或氨曲南在CRRT中的研究关于上述药物 它们的药代动力学和分子特征很相似 因此推荐剂量可以参考其他头孢菌素 内酰胺类 头孢菌素 氟喹诺酮类 ICU病人因氟喹诺酮在体内的分布发生变化 清除率也减少 使优化剂量变得很难做到CRRT的应用使药物剂量难以掌握许多研究证实 CRRT对氟喹诺酮的清除很少 氟喹诺酮类 环丙沙星 药物说明书推荐在肌酐清除率 30mL min的患者 环丙沙星的剂量为400mgq d 接受CRRT治疗的危重患者中 600 800mgq d 的剂量更佳如果仅使用环丙沙星抗革兰阴性菌 特别是铜绿假单胞菌 需增大环丙沙星的剂量 许多证据表明 对于接受CAVHD治疗的重症病人 药物说明书提供的环丙沙星推荐剂量有时不能达到目标AUC MIC值 氨基糖苷类 预估氨基糖苷类剂量的两个重要药代动力学参数 分布容积 清除率 分布容积用以预估给药剂量 药物清除率用以预估给药间隔 氨基糖苷类 分布容积对药物剂量的影响 目前的血滤器去除氨基糖苷类药物的速率 相当于当肌酐清除率为10 40ml min时的清除率相当于氨基糖苷类半衰期为6 20h典型的用药间隔为半衰期的3倍 即 18 60h实际上多数接受CRRT治疗的病人 所以给药间隔可以为24h 36h和48h 氨基糖苷类 清除率对给药间隔的影响 氨基糖苷类 氟康唑 80 的氟康唑以原形经肾脏排泄 肾功能不全患者可发生蓄积CVVHD和CVVHDF对氟康唑的清除良好 相当于甚至超过肾功能正常者随着对唑类耐药念珠菌的出现 建议采用常规的药敏试验指导抗真菌药物的选择和使用 氟康唑 氟康唑的经验性治疗剂量为 如果病原体不是克鲁念珠菌或光滑念珠菌 且氟康唑MIC 8mg L CVVHD或CVVHDF 800mgq24hCVVH 400mgq24h CVVHD或CVVHDF 400mgq24hCVVH 200mgq24h 伊曲康唑和伏立康唑有口服和针剂两种剂型伊曲康唑和伏立康唑的静脉制剂中有环糊精环糊精经肾脏清除 当肾功能不全时会发生蓄积环糊精在体内蓄积的临床意义目前尚不清楚 伊曲康唑和伏立康唑 对于肌酐清除率 30ml min的病人不建议静脉使用伊曲康唑对于肌酐清除率 50ml min的病人不建议静脉使用伏立康唑对于采用任何模式的肾脏替代疗法的病人都不建议静脉使用伊曲康唑或伏