冻干箱清洁验证方案-实例-丽珠药业-超有用.doc

验证实施计划表 编号：VJ-L-40-00验证项目名称：冻干箱手工清洁验证一、 简介车间生产用三台冻干机分别为GLZ-10型冻干机（2#、4#）和Lyofast-20型冻干机（5#），2#、4#为10m2，而5#为20m2，5#冻干机的装载能力恰好为比2#、4#大一倍。在车间生产过程中，当冻干箱没有按自动程序进行清洗灭菌时采用手工清洁消毒，手工清洁消毒分为中间产品进箱前的清洁消毒和中间产品出箱后的清洁消毒。为了证明冻干箱的手工清洁方式可行、有效，可以避免在更换品种后产生药物间的交叉污染，需对冻干箱的手工清洁方法进行验证，现选取三台冻干机中的最难清洗的一台（Lyofast-20型冻干机，5#机）作为验证对象，确认设备用手工清洁方式清洁后的清洁效果符合预期生产工艺要求。 二、 目的通过冻干箱手工清洁验证，证明冻干箱的手工清洁方法能够达到预期的生产和质量要求。三、 验证内容及验证进度计划序号验证内容计划完成时间1、验证方案起草2007年10月31日2、检查所需的各类文件2007年11月5日3、验证实施2007年11月5日4、验证实施完成2007年11月30日5、验证报告起草2007年12月20日6、验证报告完成2007年12月24日四、 验证的有关人员及其职责1、验证方案项目负责人完成时间验证方案起草刘丽平2007年10月31日验证项目负责部门李颖2007年11月1日验证专业组审核李颖2007年11月2日验证主管审核曹廷琴2007年11月3日验证方案的批准陈宁2007年11月5日2、验证实施项目部门、人员实施完成时间验证实施负责部门冻干粉针车间2007年11月30日验证实施负责人敖卓列验证实施参与部门质量部参与验证实施验证人员QA、QC、车间生产操作人员 3、验证报告项目负责人完成时间验证报告起草刘丽平2007年12月20日验证专业组审核李颖2007年12月21日验证主管审核曹廷琴2007年12月22日验证报告的批准陈宁2007年12月23日验证实施计划审批制订/审核/批准人签 名日 期计划制定人验证项目负责部门审核验证主管审核验证总负责人批准本计划发放部门：制造部、质量部、技术支持部 验证方案编码： VP-L-40-00 丽珠集团丽珠制药厂冻干粉针车间冻干箱手工清洁验证方案起 草 人日期变更原因及内容：-审 批 程 序审批程序审批意见签名日期验证项目负责部门验证专业组验证主管验证总负责人目录1. 概述2. 验证目的 3. 相关文件4. 清洁、消毒方法5. 验证合格标准6. 取样6.1 取样用具6.2 取样方法7 验证项目7.1 设备内表面清洁度检查7.2 药物残留物验证8. 偏差与漏项说明9. 最终结论和评价10. 验证周期1.概述当冻干箱没有按自动程序进行清洗灭菌时采用手工清洁消毒，手工清洁消毒分为中间产品进箱前的清洁消毒和中间产品出箱后的清洁消毒。清洗部位有：大碟阀、箱体内喷水管、顶壁、后壁、左壁、左壁上的观察窗、右壁、导热液总进液管和回液管、温度探头及导线、隔板四周、隔板固定杆、液压杆、箱门、观察窗、硅胶密封条、箱底、预置板、隔板上下表面、箱门外壁以及关门手柄。为证明冻干箱在按照冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】手工清洁消毒后，冻干箱内清洁效果能达到预定的生产工艺要求，能够有效避免污染与交叉污染，特进行此次手工清洁消毒验证。冻干机相关技术参数：有效隔板面积：19.8m隔板尺寸长：1500mm隔板尺寸宽：1200mm隔板数量：11+1验证实施部门：冻干粉针剂车间验证实施负责人：敖卓列验证实施人员：QA、灌装班操作人员、质量检验室化验员2.验证目的证明冻干箱在按照冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】手工清洁消毒后，冻干箱内清洁效果能达到预定的生产工艺要求，能够有效避免污染与交叉污染。3.相关文件检查检查各文件是否完整、齐全，结果记录于附表一。4.手工清洁消毒规程概述经0.45um微孔滤膜过滤后再经121、0.1MPa、50分钟的湿热灭菌的注射用水和纯化水为清洁剂，75%乙醇作为消毒剂。4.1产品进箱前的清洁消毒使用绸布毛巾用75%乙醇依次擦拭大碟阀、箱体内喷水管、顶壁、后壁、左壁、左壁上的观察窗、右壁、导热液总进液管和回液管一遍，每擦拭2-3平方米清洗一次绸布毛巾，分别清洗温度探头及导线，擦拭隔板四周、隔板固定杆、液压杆、箱门、观察窗、硅胶密封条、箱底、预置板、隔板上下表面、箱门外壁以及关门手柄, 具体操作见冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】。4.2 产品出箱后的清洁消毒使用绸布毛巾用注射用水将上所述各个部位擦拭一遍，再用75%乙醇溶液擦拭消毒，擦拭完毕后往箱体内喷洒75%乙醇约50ml关紧箱门消毒5min，具体操作见冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】。5.参照产品的选择与限度标准5.1 冻干箱的选择目前，车间生产用三台冻干机分别为GLZ-10型冻干机（2#、4#）和Lyofast-20型冻干机（5#），2#、4#为10m2，而5#为20m2，5#冻干机的装载能力恰好为比2#、4#大一倍，如果发生倒瓶、破瓶，5#冻干机手工清洁消毒的难度应该更大，故选定Lyofast-20型真空冷冻干燥机冻干箱作为验证参照冻干箱。5.2 参照产品的选择各产品在水中的溶解情况（25)产品名称盐酸左氧氟沙星阿昔洛 韦奥美拉唑钠氧氟沙星抑肽酶 尿促性素绒促性素胰激肽原酶尿促卵泡素尿激酶溶解情况易溶极微溶易溶在稀酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶易溶易溶易溶易溶易溶易溶按照上述表格中各原料的溶解情况，氧氟沙星、阿昔洛韦在水中的溶解度最差。在实际生产配料中阿昔洛韦在Na0H溶液中成钠盐，变得易溶于水，但若加酸回调，则易析出极微溶解于水的游离阿昔洛韦。氧氟沙星在稀酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶，实际生产过程中加盐酸成为盐酸氧氟沙星，若加碱，则易析出游离氧氟沙星。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋异构体，同理，盐酸左氧氟沙星若加碱，则同样易析出游离的左氧氟沙星。目前注射用氧氟沙星与注射用阿昔洛韦基本上处于停产或极少量生产状态，故选定注射用盐酸左氧氟沙星为验证参产品（A产品）。5.3 主药残留限度标准的确定 将参照产品假设为A产品，下批产品假设为B产品，冻干箱内表面积为S，B最大日治疗剂量为P， A最低日治疗剂量为MTDD，安全因子为F。A产品B产品备注最低日治疗剂量：MTDD最多日治疗剂量：P最低日剂量1/1000计算：B最大日治疗量中A的控制量=MTDD1/1000A为现加工产品B为后加工产品单位B产品中A的控制限度：（MTDD1/1000）/P其中，盐酸左氧氟沙星的最低日治疗剂量（MTDD）为0.4g（以左氧氟沙星计）。A产品为注射用盐酸左氧氟沙星：产品名称规格最大日治疗量P单位B中A控制的限度注射剂瓶规格20m冻干箱批量（瓶）允许的A总残留量（g）注射用阿昔洛韦0.25g375mg(以75kg成人计)1.06710g/g10ml4200011.2注射用奥美拉唑钠40mg80mg0.00510g/mg10ml420008.4注射用氧氟沙星0.2g0.6g0.6710g/g10ml420005.64注射用尿激酶1万单位300万单位0.0013310g/万单位2ml800000.10610万单位10ml420000.5625万单位10ml420001.450万单位25ml250001.664注射用尿促性素75单位225单位0.0017810g/单位2ml8000010.86150单位21.36注射用绒促性素1000单位10000单位0.0000410g/单位2ml800003.22000单位6.45000单位16注射用胰激肽原酶10单位40单位0.0110g/单位2ml80000820单位1640单位32注射用抑肽酶56单位（10万KIU）2780单位（500万KIU）0.810g/万KIU10ml420000.336278单位（50万KIU）10ml420001.68注射用尿促卵泡素75单位10000单位0.0000410g/单位2ml800000.24 按照B产品的选择规则可知，应该选择残留量小的产品作为B产品，有上表数据可知，规格为1万单位的注射用尿激酶为B产品，故A产品的总残留限度=0.106g。其中，冻干箱内表面总面积S=(55.4+5)m(其中55.4为箱体内规则表面面积，5为形体内不规则部位总面积)。单位面积上的限度标准为： L=L/S=0.106g/60.4m=0.1754ug/cm。 5.4 设备内表面清洁度检查:无肉眼可见残留物。6.取样6.1 取样用具50ml具塞比色管（已灭菌）20个、镊子（已灭菌）、无菌棉花球。 6.2 取样方法冻干机在产品进箱前后按照冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】对冻干箱进行清洁，用灭过菌的镊子取无菌棉花球，将其在平皿内挤压除去多余注射用水，然后将取样棉花球按在（55）25cm2面积内的取样表面上平稳而缓慢地擦拭取样，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭操作应覆盖整个表面，然后翻转取样棉花球，让取样棉花球另一面进行擦拭，但与前次擦拭方向垂直，重复做三次；(见下图) 5cm5cm 6.3 取样部位对箱体内结构进行考察后发现，箱体内最难清洗的部位分别为最底层隔板背面、最顶层隔板正面、波纹管、以及箱体的四个顶角、箱体侧壁下端、箱体后壁下端、箱体两个后底角、箱体顶壁细孔、液压杆外壁，如下图所示：76583294101112131415注： 1最底层隔板背面，2为液压杆外壁，3为箱体侧壁下端，4为箱体顶壁细孔内壁，5、6、7、8分别为四个顶角处，9为波纹管（硅油传输管），10为最顶层隔板正面，11、12为箱体两个后底角，13为箱体后壁下端，14、15为箱体侧壁上端。按照上述擦拭方法在选定的各点处进行擦拭，擦拭完成后将棉花球放入50ml的试管内，并用塞子塞紧密封，以上操作重复三次。 每次取样结束后，对样品做好标记，写上取样位置号、产品名称、批号、取样人、取样日期等，送样检查。 用镊子把擦拭完的药签放入装有10ml注射用水的比色管内浸泡，振摇生成供试液，用HPLC检测仪检查残留量。 7.检测仪器岛津公司HPLC仪，检测器为紫外检测器。8.取样回收率试验8.1 试验目的通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。8.2 试验内容通过取样过程的验证，对药签、溶剂的选择、取样人员的操作、残留物转移到药签、样品溶出过程进行全面考察，具体验证方法如下：准备一块与设备表面材质相同的板材，大小为400mm300mm，在板块上划出400mm300mm的区域，每隔100mm划线，形成12块100mm100mm的方块，称取60mg注射用盐酸左氧氟沙星成品，配制成品浓度为0.012%的溶液，定量装入喷雾器，将约10ml溶液尽量均匀喷洒在400mm300mm的区域内，自然干燥后，每一方块用准备的擦拭工具按照取样规程进行擦拭，共擦拭8个方块，将擦拭棉球分别放入试管内，加入溶剂10ml浸泡溶出残留药物，制成供试液经HPLC仪检验，计算回收率H、平均回收率H以及回收率RSD。8.3 试验结果：结果见附表二。 9.验证项目按照6.2、6.3取样后检查，检查项目有：设备内表面清洁度检查、药物残留物验证。9.1 设备内表面清洁度检查9.1.1 验证内容清洗结束后，用肉眼检查箱体内表面，特别是最难清洗的部位，按此法检查三批。9.1.2 验证标准：不得有可见残留物。9.1.3 验证结果： 结果记录附表三。9.2 药物残留物验证9.2.1 验证内容冻干箱每次清洗结束后，用镊子取药签后用适宜溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，按照6.2及6.3方式在最难清洗部位擦拭取样，擦拭完成后将药签放入试管内，用螺旋盖旋紧密封送样检查；用HPLC流动相浸泡，生成供试液，用高效液相色谱法检查其残留量，重复三次试验。 9.2.2 验证标准在实际样品制作过程中，棉签中的样品释放于注射用水中形成溶液，每次擦拭25cm制成10ml溶液，由单位面积药物残留标准可知：制成供试液后的残留物限度标准为：L=LH25cm/10mlF=0.1754ug/cm H25cm/10ml0.5=0.219ug/mlH。(F为安全因子，F=0.5)9.2.3 验证结果：结果记录于附表四。10.最终评价和结论 评价人： 日期：11.偏差与漏项说明 说明人： 日期：12.验证周期附表一文件检查记录文件名称文件编号存放地点冻干箱清洁与消毒规程SOP-L-c-8-05 检查人： 日期：结果分析与评价： 评价人： 日期：附表二取样回收率试验结果记录表取样点检测结果（ug）单位方块上的左氧氟沙星量（ug）回收率H平均回收率HRSD