恶性肿瘤靶向 治疗新进展.ppt

恶性肿瘤靶向治疗新进展 山西省肿瘤医院刘清俊王学英张丽娇 恶性肿瘤靶向治疗的概念 由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展 人们对肿瘤形成过程的基因 受体 传导信号 新生血管等一系列细胞生物特性有了进一步的认识 临床上设计以特征改变为靶点 直指肿瘤细胞的治疗方法 称之谓靶向治疗 靶向治疗的特点 具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性 对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用 针对靶点的用药是个体化治疗的基础 其毒副反应机制与化疗药物不同 一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规化疗联合应用有显著的增效作用 目前主要靶向治疗药物的分类 小分子表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 如吉非替尼 埃罗替尼 抗EGFR的单抗 如西妥昔单抗 C 225 抗HER 2的抗体 如赫赛汀 Ber AbI和 kit酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼 抗CD20的单抗 如利妥昔单抗 美罗华 抗CD33的单抗 GO 抗肿瘤新生血管内皮生长因子 VEGF 抑制剂 如贝伐单抗 Avastin 血管内皮抑制素 恩度 参一胶囊等 具有多靶点的靶向药物 如 索拉非尼 范德他尼等据报道用于临床的靶向药物已接近80多种 但属于EGFR和VEGF两类药物占60 以上 而且均取得一定疗效 常用的靶向治疗药物及临床研究结果 伊马替尼 格列卫 IM 2001年上市 首先用于肿瘤临床的靶向药物 它是一个具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂 其作用靶点包括 Ber AbI异常融合蛋白基因和 kit基因等 临床研究表明 它对慢性粒细胞白血病 CML 和胃肠道间质瘤 GIST 有突出疗效 用药方法 400mg d1口服 最大剂量600mg d1毒副反应 恶心 腹泻 皮疹 肌痉挛和骨痛等 IM治疗CML的临床研究 CML的遗传学特征为t 9 22 染色体易位 从而产生Ber AbI异常融合基因 该基因成为治疗慢粒的最理想靶点 IM作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标 起到良好的治疗效果 综合文件报告 RR88 95 并可达到细胞遗传学转阴 急变期亦可有60 的疗效 近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为CML治疗的早期一线治疗药物 多国家 多中心随机研究表明 期临床1106例 格列卫治疗胃肠道间质瘤 GIST 的临床研究 分子生物学研究发现 GIST的发生是 kit基因突变的结果 KIT是 kit基因编码的蛋白产物 通过免疫组化检测CD117和CD34阳性结果是GIST的诊断依据 是格列卫治疗的又一临床适应症 GIST的治疗以手术为主 但对复发 转移的晚期病人放 化疗无效 近年来 格列卫的靶向治疗成为治疗GIST的成功范例 ST 1571临床研究结果 86例GIST晚期患者入组 400mg d1和600mg d1疗效无显著差异 客观有效率PR59 受益率89 北京肿瘤医院沈琳等报告 2006年CSCO会议 吉非替尼 易瑞沙 Irassa 吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 是一种糖蛋白跨膜受体 属于EGFR家族中的一员 表皮生长因子 EGF 在肿瘤增殖 细胞分化 细胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用 EGFR是激活EGF受体 已知大部分NSCLC表达率增加 小细胞癌表达率很低 以EGFR为靶点阻断EGFR信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法 吉非替尼适应症用法 2000年日本批准上市 2004年美国批准上市 2005年2月在中国上市 主要适应症 非小细胞肺癌用法 250mg d1副作用 以皮疹和腹泻为主 部分病人有间质性肺炎 0 2 0 4 吉非替尼治疗治疗NSCLC疗效 最早一项IDEA12研究报告PR11 8 受益率43 日本一项大样本研究结果PR29 4 疾病控制率62 8 来自中国的二期临床报告153例 CR2例 PR41例 客观有效率27 疾病控制率54 1 1年生存率44 INTEREST研究 第1个EGFR TKI直接对照标准二线化疗 多西他赛 的随机 开放 平行组 国际多中心的III期临床研究比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移NSCLC的疗效研究主要终点为总生存期 并采用非劣效性设计总共入组1466例 亚裔323例 中国5家研究中心中国医学科学院肿瘤医院北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院交通大学附属上海胸科医院广东省人民医院 研究设计 Doulliardetal DatapresentedatWCLC2007inSeoul Korea 结论 总生存期易瑞沙与多西他赛相似EGFR基因复制数高表达的患者中总生存期并未支持易瑞沙显著优于多西他赛的假设药物安全性资料易瑞沙优于多西他赛生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛 Doulliardetal DatapresentedatWCLC2007inSeoul Korea INTEREST的研究意义 第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR TKI与标准化疗头对头的全球III期临床研究第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的患者中EGFR TKI的总生存期与标准化疗相当 但更加安全 生活质量更高易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案 现在一般认为Irassa对下列人群相对有效 女性患者不吸烟患者东方人 特别是亚洲人肺腺癌 特别是肺泡癌关于亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔患者与种族基因有关 埃罗替尼 Tarceva 埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体 Her EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 作用机制与Irassa大致相同 并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性 抑制肿瘤细胞增埴 侵袭和转移 在2005年ASCO会议报告确认 Tarceva可以延长NSCLC生存期 并使生存质量明显提高 主要适应症 非小细胞肺癌 近年来文献报道该药对胰腺癌有一定疗效 联合Avastin治疗肾癌有效 用法 150mg dl口服主要副作用 皮疹和腹泻 西妥昔单抗 C 225 Cetuximab C 225是一种EGFR的IgG 人鼠嵌合的单克隆抗体 它可与多种肿瘤细胞的EGFR特异性结合 竞争阻断EGFR与其他配体的结合 起到酪氨酸激酶抑制剂作用 阻断细胞内信号传导途径 从而干扰肿瘤细胞的生长 侵袭和转移 抑制细胞修复和血管发生 诱导癌细胞凋亡 临床研究表明 225单药对直结肠癌 头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效 联合化疗可增效 2005年ASCO会议一项 期临床研究结果认为 225 FOLFOX4作为一线方案治疗EGFR表达阳性的直结肠癌 CR9 PR63 中位PFS12 3个月 2007年ASCO会议报告 C 225联合铂方案与其他含铂方案相比 中位生存时间 MST 是10 1 7 4月 延长了2 7个月 使25年来晚期 转移头颈部鳞癌全身治疗首次得到延长 利妥昔单抗 美罗华 Ritaximab 利妥昔单抗是一组具有鼠抗CD20变异区域的人类IgG1单抗 美罗华进入人体特异性结合CD20的非霍奇金淋巴瘤 NHL 细胞 导致 细胞溶解 抑制增殖 诱导凋亡 美罗华的治疗适应症 惰性淋巴瘤 包括小细胞淋巴瘤 淋巴浆细淋巴胞瘤 滤泡型淋巴瘤等和其他CD20阳性的NHL 单用有效 联合CHOP方案可以明显增效 值得提出的是 近年来在治疗弥漫性大 细胞性淋巴瘤取得明显疗效 美罗华 R CHOP方案治疗CD20阳性的弥漫性大 细胞淋巴瘤已成为标准一线方案 美罗华的用法及疗效 用法 375mg m2加入1mg ml浓度的N S缓慢滴注 每周一次 周为一疗程 如联合CHOP方案 可在美罗华用药后第二天化疗 主要毒副作用是预防过敏 可有皮痒和周身疼痛的症状 R CHOP方案在成人和老年DLBCL随机对照结果 曲妥珠单抗 赫赛汀 赫赛汀是一种人源化的受阻DNAIgG单抗 乳腺癌患者1 4呈现表皮生长因子受体Her 2高表达 检测Cerb B2阳性 Her 2基因高表达的提示 肿瘤细胞恶性程度高 易转移 复发 对化疗药物抗拒 预后差 赫赛汀用药后 与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白Her 2受体的靶点 使肿瘤细胞受到抑制 干扰癌细胞生长的进程 达到治疗目的 1998年赫赛汀被美国FDA批准上市 主要治疗Her 2阳性的乳腺癌 用法 mg kg 每周一次 以后每周4mg kg维持 主要毒副作用是心肌损害 赫赛汀治疗Her 2 乳腺癌的疗效 赫赛汀的单药有效率15 30 2005年ASCO会议报告中显示 赫赛汀联合化疗组与单用化疗组比较 乳腺癌的复发风险减低52 死亡风险降低33 美国曾观察40例 Her 2 的转移性乳腺癌患者赫赛汀联合化疗有效率可达到70 80 NSABPB31 NCCTGN9831实验结果认为 在AC方案后 使用赫赛汀给Her 2 乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险 抗CD33单抗 GO CD33是髓系造血细胞特异性膜抗元 90 以上的AML患者表达 美国FDA批准应用首次复发的老年AML 单药的有效率CR15 PR15 RR30 CWOG随机用OG DA化疗方案治疗初诊青年AML CR可达89 抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗 1971年美国JudahFolkman教授提出的肿瘤始终依赖新生血管生成的观点 肿瘤细胞的生物特性是不受抑制的疯狂生长 肿瘤细胞的增殖是由供应其营养和氧气的新生血管决定的 阻断新生血管生成 就能控制肿瘤的生长 遏制肿瘤的侵袭 复发和转移 实验证实 肿瘤在 mm3以下无需新生血管 但 2mm3后没有新生血管生成 就不能供给营养和氧气 肿瘤细胞凋亡 血管内皮生成因子 VEGF 是新生血管生成的重要因素 贝伐单抗 Avastin Bevaizumab Avastin是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体 用药后竞争性结合VEGF受体 使VEGF活性失效 抑制内皮细胞的有丝分裂 减少和阻断新生血管生成 切断肿瘤生长必要的营养不能形成 mm3以上的瘤灶 最终达到抗靶向治疗的目的 Avastin2004年 月美国FDA批准用于转移性的结肠癌治疗 联合化疗为主的治疗方案成为一线治疗方案 适应症主要有直结肠癌 非小细胞肺癌和乳腺癌等 用药方法 5mg kg静注 每两周一次 Avastin疗效研究 2005年 ASCO E3200研究证实 Avastin联合FOLFOX4治疗转移性直肠癌 较单用化疗总生存率提高32 2005年ASCO会议显示晚期乳腺癌Avastin治疗疗效 以上研究表明 Avastin5mg kg 每周一次 联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期提高近 倍 4599研究治疗结果 b 期NSCLC随机对照 紫杉醇 卡铂 Avastin与单用紫杉醇 卡铂疗效结果 Bevaizumab由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种恶性肿瘤 除非小细胞肺癌 乳腺癌 直肠癌外 现在已有胰腺癌 肾癌 胃癌等多种肿瘤的临床报告 血管内皮抑制素 恩度 Endostation 在2006年CSCO会议上 另一个抗肿瘤生成靶向药物血管内皮抑制素 恩度倍受大家关注 国内24家医院进行了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机双盲结果 用法用量 7 5mg 加入250 500ml生理盐水静脉点滴 连续给药 天 恩度联合化疗对晚期NSCLC的疗效对照 初治疗效对照 复治疗效对照 参一胶囊 该药是我国中药人参提取物Rg3 实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用 我国多中心双盲 期临床研究结果表明参一胶囊联合NP方案治疗非小细胞肺癌有明显增效作用 NP 参一胶囊 NP方案 病例数 有效率 平均生存期 中位生存期 51 33 4 15 3月 10月 55 14 5 9 7月 8月 多靶点靶向药物 索拉菲尼2005年美国批准上市 主要适应症是肾癌和肝癌 2007年美国CSCO会议报告 索拉菲尼对肝癌治疗多中心研究结果表明 索拉菲尼与安慰剂对照 TTP 疾病进展时间 由12 3周延长到24周 总生存期 OS 由34 4周延长到46 3周 被认为是第一个延长肝癌生存期的治