单基因病PPT课件.ppt

1 1 Chapter3MendelianInheritance 单基因病 2 2 本章介绍主要内容 遗传学基本定律常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X连锁显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传 3 3 1 遗传学基本术语 基因座 Locus 指一条染色体上的特定位置 每个遗传基因座上存在有特定的基因 等位基因 Alleles 在同源染色体的同一基因座上的的基因 复等位基因 MultipleAlleles 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因 IAIBi 4 4 纯合性 子 如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的 称为纯合性 Homozygous 这样的个体称为纯合子 Homozygotes 杂合性 子 如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的 称为杂合性 Heterozygous 这样的个体称为杂合子 Heterozygote 5 5 基因型 Genotype 是个体的遗传结构或组成 由特定基因座上的等位基因构成 成对存在 分别来自父母 AAAaaa表现型 Phonotype 是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果 能表现出来的遗传性状 6 6 显性 dominant 等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因 所决定的性状为显性性状 隐性 recessive 等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因 这一基因决定的性状是隐性的 基因为纯合子时才表现出性状 显性 隐性 7 7 2 遗传学基本定律 分离律自由组合律 连锁互换律 8 8 豌豆自花受粉 9 9 实验材料的选择 豌豆的性状 10 10 分离律 1 实验 11 11 3 假说 假说 C中含有控制性状发育的遗传因子 体细胞中遗传因子成对存在 如RR rr 生殖C成熟过程中 成对的Gene彼此分离 生殖C中只有成对中的一个 受精后合子中又恢复成对状态 12 12 4 验证5 结论 测交 F1与亲代双隐性杂交 RrXrrRrrRrrr1 1 生物在形成生殖C时 成对的等位基因彼此分离 分别进入不同的生殖C 称为分离律 即Mendal第一定律 13 13 自由组合律 实验 P黄圆x绿皱F1黄圆x黄圆F2黄圆黄皱绿圆绿皱表现型9 3 3 1表现型比4 2 2 1基因型比解释 YYRRxyyrrYyRrxYyRr 14 14 YRYryRyr YR Yr yR yr YYRR YYRr YyRR YyRr YYRr YYrr YyRr Yyrr YyRr YyRr yyRR yyRr YyRr Yyrr yyRr yyrr 解释 YYRRXyyrrYyRrXYyRrYRYryRyr配子 15 15 验证与结论 YyYryRyryrYyRrYyrryyRryyrr1 1 1 1黄园黄皱绿园绿皱 生物在配子形成过程中 不同对的Gene独立行动 可分可合是随机组合的 称为Mendel第二定律 F1YyRrXyyrrp 16 16 连锁与互换律果蝇杂交实验 完全连锁 17 17 灰身长翅 BBVV 灰身长翅 BbVv 50 黑身残翅 bbvv 黑身残翅 bbvv 50 18 18 连锁 连锁 位于一条染色体上邻近位置的Gene表现相伴随遗传的现象 称为连锁 连锁群 位于同一条染色体上的GENE彼此间必然是相互连锁的 构成一个连锁群 linkagegroup 19 19 果蝇杂交实验 不完全连锁 互换 20 20 灰身长翅 BbVv 42 黑身残翅 bbvv 42 灰身残翅 bbvv 8 黑身长翅 bbvv 8 21 21 实验 灰长BbXbbVvvv雌性雄性BbBbVvvVBbbbBbbbbVvvvvvVvv灰长黑残灰残黑长41 541 58 58 583 亲本型17 交换型分析 BV和bv之间发生了互换 形成了新的连锁关系 叫不完全连锁 既互换 22 22 结论 在生殖细胞形成时 位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律 同源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为互换 互换率 等位基因之间发生交换的频率 与等位基因之间的距离有关 距离大互换 距离小互换1 互换率 1cM 23 23 单基因病遗传病是受一对等位基因控制 其突变引起的疾病 它是以简单形式遗传 与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同 所以称为孟德尔遗传病 24 24 目前 孟德尔方式遗传的人类表现型超过5000种 大约4000种与人类有关 约600种已经证明有一种或几种疾病由突变引起的 一半以上是AD性状 36 是AR性状 约10 为X连锁遗传 25 25 常染色体疾病 如编码疾病的基因位于22对常染色体上或者位于与性别无关的染色体上 称为常染色体疾病 X连锁遗传病 如编码的突变基因位于X染色体上 称为X连锁遗传病 显性遗传 杂合子时能够表达性状的称为显性遗传 隐性遗传 只有个体突变的等位基因纯合时才能表现临床症状 或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子 26 26 大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达 系谱一词来源法语 pieddegrme 英文pidgree 先证者 Proband 家系中第一个被确诊的患者 27 27 Symbols MALE UNAFFECTEDFEMALE AFFECTEDMALE DECEASEDMATINGCONSANGUINEOUSMATINGTHREEMALES TWOFEMALESTHREEINDIVIDUALS SEXNOTSPECIFIED MALE HETEROZYGOUSFORAUTOSOMALRECESSIVETRAITFEMALE HETEROZYGOUSFORX LINKEDRECESSIVEDIZYGOTIC NON IDENTICAL TWINSMONOZYGOTIC IDENTICAL TWINSSPONTANEOUSABORTION MISCARRIAGE STILLBIRTHPREGNANCY 28 28 一 常染色体显性遗传 Autosomaldominantinheritance AD 概念 致病基因位于常染色体上 1 22 伴随常染色体的传递而遗传 其致病基因是显性的 称为AD 29 29 AutosomalDominantInheritance 30 30 1 2 I II III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 男女发病几率均等 连续遗传 均为杂合子发病 同胞发病近1 2 双亲之一为患者 一例A型短指症系谱 31 31 AD的特点 分析系谱的三要素 首先 确定遗传方式 其二 说明判断根据 第三 写出先症者及父母的基因型 1 连续遗传或垂直传递 2 双亲之一受累 子代1 2可能发病 男女发病均等 3 双亲无病后代则不发病 除A型短指症外 常见的AD还有遗传性结肠癌 多囊肾病 进行性舞蹈病和多发性神经纤维瘤 家族性高胆固醇血症等 32 32 二 常染色体显性遗传的不同类型 1 完全显性 杂合子 Aa 和纯合子 AA 患者在表型上无差别2 不完全显性3 共显性4 不规则显性5 延迟显性6 早现遗传7 从性遗传和限性遗传 33 33 一 不完全显性 半显性杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间 家族性高胆固醇血症是AD 特点为血中胆固醇含量增高 多为杂合子发病 正常 150 250mg dl杂合子 300 600mg dl1 500 40 60岁 冠心病 纯合子 600 1200mg dl1 000000 20 30岁 死于心肌梗死或猝死 34 34 家族性高胆固醇血症家系 35 35 二 共显性问题 共显性遗传 一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和隐性的区别 在杂合状态时两种基因都能表达 分别独立地产生各自的基因产物 这种遗传方式称为共显性遗传 co dominantinheritance 如人类的ABO血型系统呈共显性遗传 受控于3个等位基因 复等位基因复等位基因 在一个群体中 一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因 但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因 ABO血型系统的复等位基因 IAIBi 36 36 IA IB对i为显性 IA IB为共显性ABO血型IAIA和IAi 决定A抗原 A型血IBIB和IBi 决定B抗原 B型血ii 决定H物质 O型血IAIB 决定A B抗原 AB型血根据双亲的血型可以估计后代的血型 例如 B O 37 37 38 38 三 不规则显性 杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现出相应的表型 也可以不表达相应的表型 而且表现的程度也可以不同 这种显性的传递方式有些不规则 称为不规则显性 患儿的亲代可能是外显率降低的原因代表疾病 遗传性红斑性肢痛病Marfan综合征神经纤维瘤I型 39 39 外显率 penetrance 是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例 一般用百分率 表示 杂合子个体100 表现出相应的表现型 为完全外显 低于100 的外显率 称外显不全 不全外显中 外显率高的可达70 80 低者仅为20 30 对一个个体来讲外显率表现为 全和无 现象 杂合子个体不表现出相应的疾病 该个体为未外显 出现隔代遗传现象 40 40 定义外显率是通过肯定基因携带者 杂合子 突变等位基因表达表现型比例确定的 例如 红斑性肢痛病外显率9 10 90 未外显 41 41 不规则显性的另一原因是表现度不一致 表现度 variableexpressivity 是指致病基因在不同的个体表达程度的不同 指患病严重程度而言 其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响 遗传背景 基因组中决定表型的主基因之外的其他基因 修饰基因 modifiergene 是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因 携带不同修饰基因的个体的发病情况不同 例如 Marfan综合征 神经纤维瘤I型 42 42 MarfanSyndrome 身材瘦高 皮下脂肪少 指细长 晶状体向上半脱位 43 43 MarfanSyndrome 指趾细长 蜘蛛脚样 左心房 左心室 右心房明显扩大 44 44 Marfan综合征17岁男孩 原纤蛋白基因突变 45 45 四 延迟显性 常染色体显性疾病 在生命早期并不表达 而到一定年龄后期才表现出的疾病 称为延迟显性 例如 遗传性多囊肾 肾脏带有许多囊肿 双侧肿大 血尿 高血压 腹痛和进行性的肾衰竭 许多病通常在40岁或更晚才发病 肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测 通常在20岁以后才能检查到 例如 进行性舞蹈病 Huntington 进行性精神丧失 痴呆 发病平均年龄为35岁 发病前将致病基因传给后代 容许致病基因在群体中传递 46 46 多囊肾病 临床特征双侧肾肿大血尿高血压腹痛进行性肾衰竭 40岁以后出现临床症状 但20多岁可检测到肾脏特征性囊肿 47 47 HuntingtonDisease 进行性神经病变进行性不自主的舞蹈样运动可合并肌强直 48 48 Huntington舞蹈病 平均发病年龄 35岁 致病基因IT15 基因定位 4p16 3 基因5 端有 CAG 三核苷酸重复正常人9 34次患者37 100次 49 49 Huntington舞蹈病 特殊现象 若致病基因从父亲传来 发病年龄小 多在20岁之前发病且病情重 若致病基因从母亲传来 发病年龄大 多在40岁以后前发病且病情轻 50 50 遗传印记 由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记 geneticimprinting 15q11 13缺失 来自父方时表现为Prader Willi综合征 来自母方时表现为Angelman综合征 遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象 如DNA甲基化 51 51 五 早现遗传 AnticipationGenetic 一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早 且病情逐渐加重 这种现象称为早现遗传 代表疾病 强直性肌营养不良Huntington舞蹈病脆性X染色体综合征脊髓小脑共济失调 52 52 强直性肌营养不良患者 上睑下垂 面部消瘦 下颌和胸锁乳突肌消瘦 肌无力 轻度智力低下 53 53 肌强直基因分析表明 在基因3 端非翻译区存在三核苷酸 GCTorGTG 重复顺序正常 CTG 5 35 CTG n异常 CTG 50 100重复数目越多 发病年龄越早 病情越重 另外 脆性X染色体综合征和遗传性舞蹈症也存在三核苷酸重复 54 54 遗传性脊髓小脑共济失调 AD 临床症状 迟发性共济失调 步态蹒跚双手振颤 不能精细动作喝水吃饭呛语言含糊不清 障碍肌张力增高 腱反射亢进成年后发病 进行性加重 小脑萎缩 55 55 遗传性脊髓小脑共济失调 AD 相关基因 SCAs 中国主要以SCA1 SCA3亚型为主 分子基础 三核苷酸动态突变正常17 36copySCA1基因5 端 CAG 重复患者 43copy 发病年龄集中在30 40岁 存在遗传印记SCA1由父亲传递时出现发病率高 病情重SCA5由母亲传递时出现发病率高 病情重 56 56 六 从性遗传 一些常染色体显性遗传 杂合子 Aa 的表达受性别的影响 在某一性别表达出相应表型而另一性别不表达相应表型 或者在某一性别的发病率远高于另一性别 称为从性遗传 与X连锁疾病和Y连锁疾病最主要的区别是 致病基因位于常染色体上 57 57 从性遗传 代表疾病之一 秃顶属于AD男性 女性杂合子男性表现秃顶 杂合子女性不表现秃顶与雄激素的作用有关 代表疾病之二 原发性血色素病属于AD 男性 女性 铁代谢障碍引起皮肤色素沉着 肝硬化 糖尿病女性因月经 流产 妊娠等失血减轻铁沉积 58 58 七 限性遗传 一种性状或遗传病的致病基因位于常染色体或性染色体上 其性质可以是显性或隐性 但由于性别限制 只在一种性别得以表现 而在另一种性别完全不能表现 但这些基因都可以向后代传递 这种遗传方式称为限性遗传 代表疾病 子宫阴道积属于AR 女性纯合子表现出相应症状 男性虽有该基因但不能表现相应性状 向后代传递该基因 59 59 二 常染色体隐性遗传 AutosomoalRecessiveInheritance AR 致病基因位于常染色体上 1 22 伴随着常染色体的传递而遗传 其致病基因是隐性的 称为AR 先天聋哑 常染色体隐性遗传特征为突变基因纯合子发病 或者是同一位点上两个不同突变的等位基因的复合杂合子发病 60 60 AR PhenylketonuriaPKU 苯丙酮尿症 Albinism 白化病 Sicklecellanemia 镰形细胞贫血 Alcaptonuria 尿黑酸尿症 Galactosemia 半乳糖血症 61 61 Matingbetweenmutantheterozygotes 同胞中 发病 表型正常同胞中2 3携带者 正常 62 62 常见婚配类型携带者 Aa 与患者 aa 之间的婚配 63 63 常见婚配类型正常人 AA 和患者 aa 之间的婚配 64 64 苯丙酮尿症 PKU 遗传方式 AR 关键酶 苯丙氨酸羟化酶 PAH 基因定位 12q22 24 PAH基因全长85kb 含13个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现 苯丙酮酸 苯乳酸 苯乙酸 毛发 皮肤和尿有特殊气味患者毛发和皮肤颜色浅 65 65 苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺 苯丙酮酸 苯乙酸苯乳酸 尿黑酸 乙酰乙酸 黑色素 甲状腺素 苯丙氨酸 酪氨酸代谢 66 66 Phenylketonuria PKU 67 67 AR遗传病系谱特点 1 通常为散发病例 隔代遗传 2 患者双亲一般不患病 但都是携带者 3 患者同胞1 4发病 表型正常的同胞中2 3是携带者 1 4正常 4 男女发病机会相等 5 近亲婚配时子女发病风险明显增高 68 68 白化病 遗传方式 AR 关键酶 酪氨酸酶 基因定位 11q14 21 基因全长50kb 含5个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现 皮肤 毛发淡黄色或银白虹膜及瞳孔呈淡红色 羞明 眼球震颤易患皮肤癌 69 69 白化病 70 70 苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺 苯丙酮酸 苯乙酸苯乳酸 尿黑酸 乙酰乙酸 黑色素 甲状腺素 苯丙氨酸 酪氨酸代谢 71 71 白化病典型家系 72 72 三 X连锁遗传X linkedinheritance 一 X连锁隐性遗传X linkedrecessiveinheritance XR致病基因位于X染色体上 伴随着X染色体传递而遗传 其致病基因是隐性的 称为X连锁隐性遗传 XR 代表疾病红绿色盲甲型血友病乙型血友病假肥大性肌营养不良症 DMD 73 73 如 GenotypePhenotypeXAXAnorXAYnorXAXacarrierXaXapXaYp从基因型和表现型看 女性具有两条X染色体 病基因是隐性的 而致病基因频率很低 纯合的概率很低 女性发病比男性少 74 74 因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因 故称为半合子 hemizygote 有一个致病基因就发病 所以发病率比女性高 往往只有男性发病 例如 红绿色盲我国人群中致病基因频率q 0 07男性发病率 致病基因频率 0 07 7 女性发病率 q2 0 07x0 07 0 0049 0 49 75 75 常见婚配类型男性患者 XaY 和正常女性 XAXA 之间的婚配 76 76 常见婚配类型女性携带者 XAXa 和正常男性 XAY 之间的婚配 77 77 典型系谱 78 78 XR特点 1 人群中男患者远多于女患者 往往只有男患者 男患后代子女均不发病 2 双亲无病时 儿子可能发病 女儿则不会发病 致病基因来自母亲 交叉遗传 3 患者的兄弟 舅父 姨表兄弟和外甥各有1 2的发病风险 4 若女性是患者 其父亲一定是患者 母亲一定是携带者或患者 79 79 XR遗传病中观察到女性患者的原因 1群体中致病基因频率高 存在男性患者与女性携带者之间的婚配 患者从父母各获得一个拷贝 XaY XAXaXAXaXaXaXAYXaY 2女性患有某种罕见的性染色体病Turner综合征 女性只有1条X染色体 80 80 XR遗传病中观察到女性患者的原因 3少见的染色体重排DMD患者伴Xp21与常染色体之间的易位 4遗传异质性BMD与DMD类似 81 81 甲型血友病 遗传方式 XR 凝血因子 基因遗传性缺陷 基因定位 Xq28 基因全长186kb 含26个外显子 基因缺陷包括 缺失 点突变 插入 重复 倒位 临床表现 出血不止 82 82 Victoria女王家系 83 83 血液凝固的级联式过程 84 84 血友病 85 85 因子基因的功能克隆 功能克隆是从蛋白质着手进行基因克隆的策略 因子多肽不同多肽片段 蛋白酶消化 分离 氨基酸序列测定 设计合成寡核苷酸 筛选cDNA文库 86 86 Duchenne型肌营养不良 遗传方式 XR DMD基因遗传性缺陷 基因定位 Xp21 2 3 基因全长2400kb 含79个外显子 最大的基因 蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白 临床表现 肌无力腓肠肌假性肥大进行性肌萎缩伴智力低下 87 87 Gower综合征 88 88 DMD基因的定位克隆 定位克隆是在蛋白质产物未知的情况下进行基因克隆的策略 家系资料精细定位消减克隆 连锁分析 获得差异片段 染色体异常 筛选cDNA文库 克隆全长 89 89 2 X连锁显性遗传X linkeddominantinheritance XD 致病基因位于X染色体上 伴随着X染色体传递而遗传 致病基因是显性的 称为X连锁显性遗传 XD 90 90 X连锁显性遗传X linkeddominantinheritance XD GenetypePhenotypeXAXApXAXa杂合子患者女XaXanorXAYp男XaYnor 从基因型和表现型看 女性有两条X染色体 男性只有一条X染色体 而致病基因是显性的 只要有一个致病基因就发病 显然 女性携带致病基因的频率高于男性 发病率为2 1 群体中女患 男患 91 91 常见婚配类型女性患者 XAXa 和正常男性 XaY 之间的婚配 X linkeddominantinheritance XD 92 92 婚配型 1XAY XaXa2XAXa XaYXAXaXaYXAXaXAYXaXaXaY男患后代女儿都发病 儿子都正常 女患后代儿 女均有1 2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病 93 93 抗维生素D佝偻病 临床表现 低血磷 佝偻病 94 94 抗VD佝偻病 无男性男性传递 男患者的女儿全都患病 儿子正常 男女患者比例为1 2 反映了男女性X染色体的比例 男患者 半合子发病 的症状比女患者 杂合子发病 重 95 95 XD特点 1 连续发病 2 系谱中 或人群中 女患 男患 近于2 1 男患较杂合子女患病情重 3 男患后代女儿发病 儿子则不不发病 不存在男传男 女患后代均有1 2可能发病 4 双亲无病后代则不发病 96 96 3 Y连锁遗传 如果致病基因位于Y染色体上 并随着Y染色体而传递 故只有男性才出现症状 这类致病基因只由父亲传给儿子 再由儿子传给孙子 女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病 这种遗传方式称为Y连锁遗传 Y linkedinheritance 由于这些基因控制的性状 只能在雄性个体中表现 这种现象又称为限雄遗传 holandricinheritance 97 97 外耳道多毛性状呈Y连锁遗传较多见 外耳道多毛性状基因位于Y染色体上 到了青春期外耳道长出2 3CM的丛状黑色硬毛 下列是外耳道多毛性状一个家系 98 98 趣味习题正常男性A 不是致病基因携带者 与表型正常女性B婚配 生一男孩C 表型正常 另一对夫 D 妇 E 表型均正常 婚后生育二女 F和G 一儿 H G是苯丙酮尿症患者 F H正常 F与C婚后生育一苯丙酮尿症男孩I和一甲型血友病男孩J H与其姨表妹K婚配 生一女L 已知苯丙酮尿症的发病率为1 3600 要求 1 根据题意绘制系谱 2 回答下列问题 写出B的基因型 设苯丙酮尿症致病基因基因为d 甲型血友病致病基因为h 写出C的基因型 写出F的基因型 H是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几率是多少 G是甲型血友病致病基因携带者的几率是多少 L苯丙酮尿发病几率 99 99 参考题解 A B C D E F G