血脂紊乱的诊断与治疗.doc

血脂紊乱的诊断与治疗 南京鼓楼医院心内科 李锡明一、 血脂的一些基本概念 1、血脂的概念：血脂主要是指血浆中的甘油三酯和胆固醇（包括游离和酯化的胆固醇）。由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，不能以单独游离的形式存在于血浆中，必需与其它物质如磷脂和蛋白质一起组成复合物才能在血液中被运转。这种复合物被称为脂蛋白，临床上所测定的甘油三酯和总胆固醇是血浆中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和胆固醇总和。2、脂蛋白的分类目前由于脂蛋白的分类方法有2种。一种是电泳法，另一种是超速离心法。根据电泳结果，血浆脂蛋白可分为-脂蛋白，前脂蛋白、脂蛋白和在原点不移动的乳糜微粒。这种分类目前已不常用。用超速离心法可将脂蛋白分为5大类，即乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。HDL又可再进步分为HDL2和HDL3。这5类脂蛋白的密度是依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有一种脂蛋白是后来发现的，称LP（a），其化学结构与LDL很相似，仅多含一个脂蛋白（a），但颗粒及密度都比LDL大。3、富合甘油三酯的脂蛋白富合甘油三酯的脂蛋白主要指CM和VLDL，这意味着临床发现TG升高可能是该患者的CM和/或VLDL浓度增高。CM是在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成，经脂蛋白脂酶（LPL）水解释放出游离脂肪酸。VLDL是在肝脏合成其含有甘油三脂及胆固醇。其中大颗粒的、富含甘油三酯的VLDL迅速被清除，仅10%转为LDL，而小颗粒的VLDL清除较慢，而且有40%左右转变为LDL。这为部分高甘油三酯血症用他汀类治疗提供了理论依据。4、HDL的作用及其影响因素大量研究表明，HDL-C浓度与冠心病危险性呈负相关。确切机理尚不清楚，可能有以下几点：具有胆固醇逆转运作用；具有抗体内LDL被氧化的作用；HDL中的APOAI具有前列环素的稳定因子作用；可能具有促进纤维蛋白溶解的作用；抗平滑肌细胞增生作用。引起血浆HDL-C低下的因素较多，可能有以下几个方面：遗传因素，家族性低-脂蛋白血症系常染色体显性遗传；药物，包括雄性激素、受体阻滞剂、甲基多巴和丙丁酚等；体重，肥胖常伴有血浆HDL-C水平降低，体重每增加2.25kg，血浆HDL-C水平下降5%；饮食，低脂饮食在降低血浆LDL-C水平的同时，亦使血浆HDL水平下降；吸烟可引起HDL下降。有人认为可能还低估了吸烟的作用，因为吸烟与饮酒常相伴随，而饮酒与血浆HDL水平正相关。5、TC与LDL的关系以及小而致密的LDLTC是血浆中各类脂蛋白所含胆固醇的总和，LDL-C是指血浆LDL所含的胆固醇。一般情况下，血浆中的TC约70%在LDL内，血浆TC与LDL浓度变化基本保持一致。LDL的密度是介于1.0191.063g/ml之间。颗粒直径介于2025nm之间。通过实验方法的改进，通常又可再分为3种亚类，即LDL1、LDL2、LDL3。LDL1为大而轻的LDL，而LDL3则为小而致密的LDL即SLDL。若血浆中LDL以LDL1为主，则表现为“A型”LDL；相反，如果以LDL3为主，则表现为“B型”LDL，目前认为SLDL致动脉硬化更强。二、 血脂代谢紊乱与动脉粥样硬化及冠心病的关系高脂血症是动脉粥样硬化，冠心病的重要致病因子。当血脂增高尤其是胆固醇水平增高，单核细胞表面受体被修饰，吞噬脂质的作用增加，导致大量脂质和胆固醇聚集在血管内皮下的巨噬细胞中，形成泡沫细胞，最终形成动脉粥样硬化斑块。目前，已有多个大型国际临床试验证实降低胆固醇及LDL可以降低冠心病临床事件的发生率。自从北欧辛伐他汀生存研究（4S）结果发表后，相继另有4个很有影响的大规模临床试验结果发表。这些研究证明降低胆固醇对4类人群都能产生明显的益处。1、 无冠心病的高胆固醇血症患者这是对血浆胆固醇升高的人群进行冠心病一级预防的研究，即西苏格兰冠心病预防研究（woscops）。研究结果表明治疗组冠心病事件的相对危险性降低31%，心血管病总死亡率降低32%，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高。该研究证明了在无冠心病的中度胆固醇血症男性患者中，应用普伐他汀可显著降低冠心病的死亡率。2、无冠心病而血浆胆固醇水平正常或轻度增高者该试验属于一般人群冠心病一级预防，即空军/得洲冠状动脉粥样硬化研究（AFCAPS/TexCAPS）。其平均LDL-C3.9mmol/L ，HDL0.9mmol/L，TC5.8mmol/L,共6605个受试者。治疗组首次（用洛伐他汀）冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗塞，不稳定型心绞痛的发生率发别下降40%和32%。该试验证明了在低冠心病危险因素的患者中，应用洛伐他汀可显著降低首次冠脉事件的发生率。3、 合并高胆固醇血症的冠心病患者这属于冠心病2级预防，即北欧辛伐他汀生存研究（4S）。该研究有4444例心绞痛与心肌梗塞患者，血清TC为5.58.0mmol/L ；用辛伐他汀 或安慰剂进行随机双盲对照治疗试验，平均随访5.4年。结果辛伐他汀 使TC，LDL-C与TG分别下降25%，35%及10%，HDL-C上升18%。辛伐他汀使患者总死亡下降30%。这是首次以降脂治疗控制单一因素的二级临床试验，长期降低血胆固醇可明显降低受试对象的总死亡率及CHD的死亡率。 4、正常血脂的冠心病患者这属于一般人群的冠心病二级预防，已有两个重要的研究；（1）普伐他汀对正常胆固醇水平的心肌梗塞病人冠心病事件影响的研究（CARE），该研究涉及血TC6.2mmol/L且LDL-C介于3.0-4.5 mmol/L,既往有心肌梗塞史的4519名患者。该试验显示，即使血TC5.72mmol/L(220mg/dl) TC 6.24mmol/L(240mg /dl) TC 3.64mmol/L(140mg/dl) LDL 4.16mmol/L(160mg /dl) LDL 5.2mmol/L(200mg/dl) TC 5.72mmol/L(220mg /dl) TC 3.12mmol/L(120mg/dl) LDL 3.64mmol/L(140mg /dl) LDL 4.68mmol/L(180mg/dl) TC 5.2mmol/L(200mg /dl) TC 2.6mmol/L(100mg/dl) LDL 3.12mmol/L(120mg /dl) LDL 2种）的人应给予更积极的治疗。确认有多种代谢性危险原因（代谢综合症）的人，给予积极性生活方式改变。（2）脂和脂蛋白分类的改动：明确最佳LDL水平为100mg/dl；低HDL以前指35mg/dl，ATPIII升为40mg/dl；降低了TG分类中各档的水平，基本和我国目前分类一致。甘油三酯200mg/dl的病人，建议治疗不仅仅限于LDL。2、 ATPIII的LDL、TC、HDL及TG （mg/dl）分类见表4表4 ATPIII的LDL、TC、HDL、TG分类(mg/dl)LDL胆固醇100 最佳100-129 接近最佳或高过最佳 130-159 边缘性高160-189 高190 极高总胆固醇 200 理想200-239 边缘性高240 高HDL胆固醇40 低60 高甘油三酯 140/190mmHg或服抗高血压药物） c、低HDL（45岁，女55岁）糖尿病已被视为危险与CHD等同，如HDL60mm/dl按负危险因子计算，将总数减一。（2）、不同危险因子LDL的治疗目标a、 CHD及危险与CHD等同者，LDL目标2种），LDL目标130mg/dl。c、 0-1危险因子，LDL目标20%（即100名这些人中有20人10年内会发生CHD或再发性CHD事件）。危险与CHD等同包括以下情况：a、 糖尿病b、动脉粥样硬化的其它临床形式（外周动脉病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉病） c、带来CHD的10年危险20%的多种危险因子ATPIII的一个主要目的是按照病人的绝对危险，决定降LDL治疗的强度。 4、代谢综合征许多人有多种主要危险因子、不良生活习惯以及正在出现的新危险因子的综合，构成一个称为“代谢综合征”状态。其特征是腹型肥胖，致动脉硬化脂质异常（甘油三酯升高，小颗粒LDL、低HDL），血压升高，胰岛素抵抗，促血栓及炎症状态。ATPIII认为代谢综合征是降低危险治疗的第二个靶标，仅次于第一靶标（降低LDL）。表5 代谢综合征的临床识别 危险因子 诊断水平 腹部肥胖 （腰围）男 102cm (腰围)女 88cm 甘油三酯 150mg/dl HDL 男 40mg/dl 女 50mg/dl 血压 130/85mmHg 空腹血糖 110mg/dl 无论LDL水平高低，代谢综合征的诸种危险因子均增加CHD危险。在ATPIII中，只要具有表2所示危险因子中的三种或以上，即可做出代谢综合征的诊断。治疗代谢综合征的一线治疗都是减重和增加体力活动。除潜在的危险因子外，治疗代谢综合征的脂质及非脂质危险因子，包括高血压亦降低CHD危险。阿斯匹林用于一级预防的指南尚未十分明确。5、降LDL治疗中的治疗性生活方式改变ATPIII建议多方面改善生活方式以降低CHD危险。称为治疗性生活习惯改变（TLC），其主要特点为：（1） 减少饱和脂肪摄入（占总热量7%）和胆固醇摄入（热量的60%），2型糖尿病、慢性肾衰、肾病综合征、服用皮质激素、雌激素及遗传因素。在临床中高TG最常见于代谢综合征。研究结果发现，甘油三酯升高是CHD一个独立的危险因子，提出某些富含甘油三酯的脂蛋白致动脉粥样硬化。后者是部份降解的VLDL，常称为残余脂蛋白。因此，VLDL可以做为一个降胆固醇治疗的靶标。该指南确认高TG病人的第二治疗靶标为LDLVLDL的和（称为非HDL胆固醇，即总胆固醇HDL）。假如正常情况下，VLDL胆固醇正常水平30mg/dl，高甘油三酯的人非HDL胆固醇目标为LDL+30mg/dl。高甘油三酯的治疗方针取决于它升高的原因和严重程度，凡高或边缘性升高，治疗的首要目的是达到LDL目标水平，另外强调减重和增加体力活动。病人TG水平在（200-499 mg/dl）治疗的第二靶标为非HDL胆固醇。药物治疗可以（1）用一种降LDL的药物强化治疗；（2）适度谨慎地加用烟酸或贝特类，通过进一步降低VLDL，使非HDL胆固醇达到目标水平。极少数病人TG水平极高（500mg/dl），第一个目标是降甘油三酯防止急性胰腺炎，要等到TG水平降至500mg/dl，再设法降低LDL，降低冠心病危险。（3） 低HDL 低HDL是CHD的一个强力、独立的预告因子。但证据还不足以定出一个具体的目标。此外，现在临床上还没有很强的升HDL的药物。虽然如此，临床医师仍需关注低HDL，一般按以下步骤进行治疗。低HDL病人，第一步是使LDL降至目标水平，第二步若有代谢综合征加以治疗，第二步若兼有高TG（200-449mg/dl），优先任务是非HDL-C达标。孤立性低HDL可以考虑用升高HDL的药物（用于与冠心病等同危险的患者）。（4） 糖尿病脂质异常 虽然糖尿病人常有甘油三酯升高及低HDL，但临床试验结果提出应和无糖尿病人一样，以LDL作为治疗的靶标。因为ATPIII将糖尿病定为与冠心病等同，所以大多数糖尿病人的LDL治疗目标应200mg/dl时，非HDL-C成为降胆固醇治疗的第二靶标。 五、ATPIII后几项重要的降脂临床试验及临床意义 1、心脏保护研究（HPS） HPS 共纳入20536例高危患者，基线TC 及LDL-C 水平并不高，治疗组用辛伐他汀40 mg/d，随访5年，主要血管事件危险降低24%，HPS研究显示：积极降脂治疗对高危患者尤其重要，但该试验未回答胆固醇应该降到什么水平才更为合适。 2、普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究（PROSPER） PROSPER研究共纳入5804例患有心血管病或是心血管病高危的老年患者，平均LDL-C水平为147 mg/dL，随访3.2年,结果显示普伐他汀40 mg/d 可减少冠脉事件19%,降低冠心病死亡率24%.3、普伐他汀/阿托伐他汀疗效评估(PROVE-IT) 该研究观察了4162例ACS患者发病后立即用不同强度的他汀(普伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d),结果显示强化降脂治疗组(LDL-C70 mg/Dl)主要终点事件发生率较普伐他汀40 mg/d组(LDL-C100 mg/d)低16%, 该研究提示强化降脂治疗带来的益处在ACS发生后30天内即可出现,大剂量他汀的安全性不如一般剂量的他汀。4、降压与降脂治疗预防心脏病发作研究(1)ALLHAT试验ALLHAT研究中10355例高血压患者被开放，随机分别接受普伐他汀40 mg/d或常规治疗，随访4.8年，结果未发现两组在冠心病发生率及所有原因导致的死亡有显著差异。但此试验存在较大问题：研究为开放式，未严格按方案进行，对照组中有许多患者在服用他汀类降脂药。(2) ASCOT该试验目的是比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对高血压伴TC6.5mol/L患者非致死性心梗和致死性CHD发生率的影响。结果显示：致死性和非致死性CHD危险降低36%，卒中危险降低27%，所有冠脉事件降低29%，该试验的意义在于对中危的高血压患者，即使LDL-C不高也能从降脂治疗中获益。5、 治疗达新目标（Treating to New Target, TNT）试验该试验将10001例开放接受8周阿托伐他汀10mg/d后，LDL-C水平3.4mmol/L(130mg/dl)的稳定冠心病患者随机分别接受阿托伐他汀10mg/d或阿托伐他汀80mg/d治疗。随访4.9年，观察主要终点为距首次发生严重心血管事件（冠心病死亡、非致命性心肌梗塞、脑卒中和复苏的心跳骤停）的时间。LDL-C水平在80mg/d组降至77mg/dl,在10mg/d组降至101mg/dl。80mg/d组的严重心血管事件相对危险减少22（p0.001）。80mg/d组的次要预后终点（总心血管事件、总冠心病事件、严重冠心病事件、脑血管事件和因充血性心力衰竭住院）也显著少于10mg剂量组。TNT研究表明，在稳定的冠心病患者，使用阿托伐他汀80mg/d将LDL-C进一步下降至77mg/dl可使患者进一步获益。基于ATP后不断有新的临床试验及循证医学证据出现，2004年美国成人高胆固醇血症检出、评估及治疗专家委员会发布了ATP的补充建议，在有中-高度心血管事件危险的人群，将基线胆固醇降低30-40%对防止心血管事件的发生有益，在高危患者，强化降脂治疗（LDL-C20%) 中度高危 2+危险因子 (10年危险10-20%) 中度危险 2+ 危险因子 (10年危险10%)低度危险 0-1 risk factor 100 (2.6) 可选:70 (1.8) 100 (2.6)考虑选用药物130 (3.36) 可选:100 (2.6) 100-129 (2.6-3.34)考虑选用药物160 (4.13) 190 (4.91) 160-189 (4.13-4.89):考虑选用药物常用降脂药物简介1、 树脂类（胆酸螯合剂）主要为消胆胺，16-24g/日，主要降低胆固醇。适用于家族性高胆固醇血症及家族性混合性高脂血症。付作用为便秘及胃肠道不适。其作用机制为阻止肠肝胆酸循环，增加LDL受体数量。2、 烟酸，剂量有100mg及500mg，目前有缓释制剂。每天1-6g。其可以降低TG，VLDL-C，IDL-C。其作用为抗脂防分解，肝胆固醇合成减少，乳糜微粒及VLDL，LDL分解代谢增加，适用于除I型外的所有高脂血症。但是其付作用较多，主要有潮红、瘙痒、十二指肠溃疡、胃肠道不适、痛风等。3、 贝特类，药物有吉非罗齐（300，500mg），非诺贝特（100，200mg），